Vitamine B6, vitamine B12 et méthionine et risque de cancer du pancréas.

26 Août 2021

Vitamine B6, vitamine B12 et méthionine et risque de cancer du pancréas : une méta-analyse.[1]

Résumé

Fond

Les nutriments impliqués dans le métabolisme à un carbone peuvent jouer un rôle clé dans la cancérogenèse pancréatique. Le but de cette étude était d'examiner l'association entre le risque de cancer du pancréas et l'apport ou les taux sanguins de vitamines B6, B12 et de méthionine via une méta-analyse.

Méthodes

Une recherche systématique a été effectuée dans PubMed, Web of Knowledge et Chinese National Knowledge Infrastructure (CNKI) jusqu'en avril 2020 pour identifier les études pertinentes. Les estimations de risque et leurs intervalles de confiance (IC) à 95 % ont été extraits des études et combinés par un modèle à effets aléatoires.

Résultats

Au total, 18 études ont été incluses dans cette méta-analyse sur l'association de la vitamine B6, B12 et de la méthionine avec le risque de cancer du pancréas. L'estimation du risque combiné (IC à 95 %) de cancer du pancréas pour la catégorie la plus élevée par rapport à la catégorie la plus faible d'apport en vitamine B6 et les taux sanguins de pyridoxal-5′-phosphate (PLP, forme active de la vitamine B6) était de 0,63 (0,48-0,79) et de 0,65 (0,52 –0,79), respectivement. Les résultats ont indiqué une relation dose-réponse non linéaire entre l'apport en vitamine B6 et le risque pancréatique. Une relation dose-réponse linéaire a été trouvée et le risque de cancer du pancréas a diminué de 9 % pour chaque incrément de 10 nmol/L des taux sanguins de PLP. Aucune association significative n'a été trouvée entre le risque de cancer du pancréas et l'apport en vitamine B12, les taux sanguins de vitamine B12, l'apport en méthionine et les taux sanguins de méthionine.

Conclusion

Notre étude suggère qu'un apport élevé en vitamine B6 et une concentration élevée de taux sanguins de PLP peuvent protéger contre le développement du cancer du pancréas. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour confirmer les résultats.

Introduction

Le cancer du pancréas est l'un des cancers les plus mortels au monde, avec environ 458 918 nouveaux cas et 432 242 décès en 2018. Malgré les avancées thérapeutiques, le pronostic du cancer du pancréas est très sombre, avec un taux de survie à 5 ans de 4 %. En raison du mauvais pronostic et du manque de méthodes de dépistage efficaces pour une détection précoce, la prévention primaire est la seule approche pour réduire le fardeau du cancer du pancréas. Le tabagisme et l'obésité sont des facteurs de risque établis. L'alimentation a été postulée pour jouer un rôle important dans le développement du cancer du pancréas et plusieurs mécanismes biologiques peuvent expliquer la relation entre l'alimentation et le risque de cancer du pancréas.

Les facteurs de risque potentiels du cancer du pancréas sont les nutriments alimentaires associés au métabolisme à un carbone, tels que le folate, la vitamine B6, la vitamine B12 et la méthionine, qui peuvent protéger contre le cancer par la méthylation de l'ADN, la synthèse de nucléotides, la réplication et la réparation de l'ADN. Par exemple, le folate peut influencer la stabilité et l'expression des gènes grâce à son rôle essentiel dans la synthèse de la méthionine et dans la conversion en S-adénosylméthionine (SAM, le donneur universel pour la méthylation de l'ADN), et la vitamine B12 sert de cofacteur dans cette réaction biochimique. La vitamine B6 est un cofacteur pour plusieurs enzymes critiques dans la voie métabolique du groupe méthyle. Le manque de folate et d'autres nutriments du groupe méthyle peut augmenter le risque de cancer du pancréas en modifiant la méthylation de l'ADN et de l'ARN, en perturbant l'intégrité de l'ADN et la réparation de l'ADN, en augmentant les dommages à l'ADN et les mutations génétiques.

De nombreuses études épidémiologiques ont évalué les nutriments liés au métabolisme du carbone unique associés au risque de cancer du pancréas. Un effet protecteur significatif du folate sur le cancer du pancréas a été rapporté dans la méta-analyse précédente. En raison de l'implication de plusieurs nutriments et de la complexité des voies métaboliques à un seul carbone, une évaluation complète des nutriments impliqués et de leur relation avec le risque de cancer du pancréas est nécessaire. Cependant, les résultats ne sont pas contradictoires dans les études qui ont examiné l'association entre la vitamine B6, la vitamine B12 et la méthionine et le risque de cancer du pancréas, et aucune méta-analyse n'est disponible. En outre, plusieurs études ont également analysé les taux sanguins de vitamine B6, de vitamine B12 et de méthionine en relation avec le risque de cancer du pancréas. Une approche de biomarqueurs sanguins permettrait de mieux comprendre le rôle potentiel de l'apport en vitamines dans le développement du cancer du pancréas. Dans cette étude, nous évaluons les preuves issues d'études observationnelles sur la vitamine B6, B12 et la méthionine et le risque de cancer du pancréas en les résumant quantitativement avec une approche méta-analytique.

Résultats

Recherche documentaire et caractéristiques des études

Les étapes détaillées de la recherche documentaire ont été présentées dans la figure 1. En bref, nous avons identifié 937 études grâce à une recherche systématique, dont 906 ont été exclues après examen des titres et des résumés. Trente et une études ont été sélectionnées pour l'évaluation du texte intégral, quatorze ont été exclues pour ne pas avoir fourni d'estimations de risque avec des intervalles de confiance ou des données qui se chevauchent et une étude a été incluse en vérifiant les références. Enfin, dix-huit études ont été incluses dans cette méta-analyse sur l'association de la vitamine B6, B12 et de la méthionine avec le risque de cancer du pancréas. Ces études ont été publiées entre 1991 et 2020, dont onze études prospectives et sept études cas-témoins (soit un total de 4104 cas). Six études ont été réalisées aux États-Unis, six en Europe, cinq en Asie, et une en Australie. Dix études ont évalué l'association du risque de cancer du pancréas avec l'apport alimentaire en vitamines B6, B12 et méthionine, et 8 études avec leurs taux sanguins. Les scores de qualité des dix études allaient de 6 à 9. Les caractéristiques de chaque étude incluse dans cette méta-analyse ont été répertoriées dans le tableau 1.

Figure 1 : Organigramme de sélection des études.

Tableau 1 : Études observationnelles examinant la relation entre la vitamine B6, B12, la méthionine et le risque de cancer du pancréas.

Niveaux de vitamine B6 et de PLP

Huit études ont rapporté des résultats sur l'apport en vitamine B6 et cinq études ont rapporté des taux sanguins de PLP. Les RR ajustés à plusieurs variables pour chaque étude et toutes les études combinées pour les catégories les plus élevées et les plus faibles d'apport en vitamine B6 ou de taux sanguins de PLP sont présentés à la figure 2. Les résultats des études sur l'apport en vitamine B6 par rapport au risque de cancer du pancréas étaient incohérents, avec hétérogénéité modérée (I² = 48,3%, p = 0,06). Toutes les études sur l'association des taux sanguins de PLP avec le risque de cancer du pancréas ont montré une association inverse, qui était statistiquement significative dans 2 études. Aucune hétérogénéité n'a été détectée (I² = 0, p = 0,428). Les RR combinés de cancer du pancréas pour les catégories les plus élevées et les plus faibles d'apport en vitamine B6 et de taux sanguin de PLP étaient de 0,63 (IC à 95 %, 0,48-0,79) et 0,65 (IC à 95 %, 0,52 à 0,79), respectivement. Le test d'Egger (P = 0,379) ou de Begg (P = 0,902, Fig. S1A) n'a montré aucune preuve de biais de publication pour l'apport en vitamine B6.

Figure 2 : Graphique forestier du RR combiné pour la vitamine B6, les taux sanguins de pyridoxal-5’-phosphate (PLP) et le risque de cancer du pancréas.

Nous avons ensuite effectué une analyse de sensibilité pour explorer la source de l'hétérogénéité entre les études sur l'apport en vitamine B6 et le cancer du pancréas. L'analyse de sensibilité en supprimant une étude à la fois et en calculant les RR groupés pour les études de repos a montré qu'aucune étude unique n'avait d'influence substantielle sur le RR groupé (Fig. S2A). Grâce au diagramme de Galbraith, nous avons noté que deux études de Stolzenberg-Solomon et Larsson, qui rapportaient des relations positives, étaient les principales sources d'hétérogénéité (Fig. S3A). Il n'y avait pas d'hétérogénéité significative (P = 0,361, I² = 8,7%) après exclusion des 2 études, et l'association inverse est devenue plus forte (OR 0,55 ; IC à 95 % : 0,45-0,66). La méta-analyse cumulative est le processus de méta-analyse répétée d'études individuelles à chaque fois qu'une nouvelle étude est ajoutée. Dans la présente étude, la méta-analyse cumulative triée par année de publication a montré qu'aucune association significative n'existait avant 2011, alors qu'une association significative entre l'apport en vitamine B6 et le risque de cancer du pancréas a commencé à exister et s'est stabilisée à partir de 2013 (Fig. S4).

Dans les analyses de sous-groupes, nous avons regroupé le RR par conception d'étude (cohorte ou cas-témoin), région géographique (États-Unis, Europe, Australie et Asie) et nombre de cas inclus (≥ 300 ou < 300). Un effet protecteur statistiquement significatif de l'apport en vitamine B6 sur le cancer du pancréas a été observé dans les études cas-témoins (RR = 0,58 ; IC à 95 %, 0,43–0,72), alors qu'aucun effet de ce type dans les études de cohorte (RR = 0,94 ; IC à 95 %, 0,35 –1,54). En outre, les associations inverses ont été trouvées aux États-Unis (RR = 0,66 ; IC à 95 %, 0,42–0,78), en Asie (RR = 0,52 ; IC à 95 %, 0,36–0,74) et en Australie (RR = 0,37 ; IC à 95 %, 0,18– 0,75), mais pas en Europe (RR = 0,99 ; IC à 95 % : 0,59-1,38). Lors de la stratification par nombre de cas, les estimations du RR ont montré que l'apport en vitamine B6 était systématiquement associé à une réduction du risque de cancer du pancréas (tableau 2).

Tableau 2 : Analyses de sous-groupes entre l'apport en vitamine B6, B12 et le risque de cancer du pancréas.

Nous avons évalué la relation dose-réponse non linéaire potentielle entre l'apport en vitamine B6 et le risque de cancer du pancréas. Six études ont été incluses et nous n'avons trouvé aucune hétérogénéité (P_{hétérogénéité} = 0,16) dans l'analyse globale de l'apport en vitamine B6, avec une relation dose-réponse non linéaire significative (P_{non-linéarité} = 0,002 ; figure 3a). Nous avons ensuite évalué la relation dose-réponse entre les taux sanguins de PLP et le risque de cancer du pancréas. Trois études ont été analysées et il n'y avait aucune preuve d'écart statistiquement significatif par rapport à la linéarité entre les taux sanguins de PLP et le risque de cancer du pancréas (P_{non-linéarité} = 0,33). Une augmentation de 10 nmol/ml du taux sanguin de PLP a conféré un RR de 0,91 (IC à 95 %, 0,86 à 0,95), indiquant que le risque de cancer du pancréas était diminué de 9 % pour chaque incrément de 10 nmol/L des taux sanguins de PLP (Fig. 3b).

Figure 3 : (A) Le graphique d'analyse dose-réponse non linéaire pour l'apport en vitamine B6 et le risque de cancer du pancréas. La ligne continue et la longue ligne en tirets représentent le RR estimé et son IC à 95 %. La ligne pointillée courte représente la relation linéaire. (B) Le graphique d'analyse dose-réponse linéaire pour les taux sanguins de pyridoxal-5’-phosphate (PLP) et le risque de cancer du pancréas. Les risques relatifs ajustés et les intervalles de confiance des IC à 95 % (lignes pointillées) sont indiqués. L'axe vertical est sur une échelle logarithmique.

Vitamine B12

Six études ont rapporté des résultats sur l'apport en vitamine B12, et trois études ont rapporté des taux sanguins de vitamine B12. Les RR ajustés multivariés du cancer du pancréas pour chaque étude et toutes les études combinées pour la catégorie la plus élevée par rapport à la catégorie la plus faible d'apport en vitamine B12 et de taux sanguins sont présentés à la figure 4. Les RR récapitulatifs étaient de 0,97 (IC à 95 %, 0,78 à 1,16) pour l'apport en vitamine B12 et 1,17 (IC à 95 %, 0,64 à 1,70) pour les taux sanguins dans un modèle à effets aléatoires, sans preuve d'hétérogénéité. Il y avait peu de preuves de biais de publication avec l'association entre l'apport en vitamine B12 et le risque de cancer du pancréas, comme indiqué par le test de Begg (P = 0,707, Fig. S1B) et le test d'Egger (P = 0,598). Les estimations du RR des analyses de sous-groupes variaient peu, ne montrant aucune association significative entre l'apport en vitamine B12 et le risque de cancer du pancréas (tableau 2).

Figure 4 : Graphique forestier du RR combiné pour l'apport en vitamine B12, les taux sanguins de vitamine B12 et le risque de cancer du pancréas.

Méthionine

La figure 5 présente les résultats de l'apport en méthionine et des taux sanguins de méthionine et du risque de cancer du pancréas. Sept études ont rapporté des résultats sur l'apport en méthionine, et le RR résumé était de 0,81 (IC à 95 % : 0,62 à 1,01) dans un modèle à effets aléatoires, avec des preuves d'une forte hétérogénéité (P_{hétérogénéité} = 0,046, I² = 53,1%). L'analyse de sensibilité a indiqué que l'étude de Larsson et al. ont fortement influencé l'OR combiné (Fig. S2B). De plus, le diagramme de Galbraith a montré qu'il s'agissait des principales sources d'hétérogénéité (Fig. S3B). Le RR récapitulatif était de 0,90 (IC à 95 %, 0,74 à 1,04), et aucune hétérogénéité significative n'existait (P = 0,779, I² = 0%) après l'exclusion de cette étude. Aucun biais de publication n'a été détecté par les tests de Begg (P = 0,23, Fig. S1C) et d'Egger (P = 0,748). Les analyses de sous-groupes étaient cohérentes avec les résultats globaux, révélant que la consommation de méthionine n'était pas associée à l'incidence du cancer du pancréas (tableau 2). Trois études ont rapporté des résultats sur les taux sanguins de méthionine, et le RC de synthèse était de 0,69 (IC à 95 % : 0,17–1,21), avec une grande hétérogénéité (P = 0,02, I² = 74,5%).

Figure 5 : Graphique forestier du RR combiné pour l'apport en méthionine, les niveaux de méthionine dans le sang et le risque de cancer du pancréas.

Discussion

L'association entre la vitamine B6, B12 ou la méthionine et le risque d'autres cancers a été évaluée dans des méta-analyses précédentes. Wu et al. ont constaté que les taux sériques de PLP et l'apport en méthionine pourraient être inversement associés au risque de cancer du sein, tandis que l'association inverse n'était pas significative avec l'apport alimentaire en vitamine B6, les taux sériques de vitamine B12 et l'apport alimentaire en vitamine B12. Une autre méta-analyse d'études prospectives a indiqué que les taux sanguins de PLP étaient inversement associés au risque de cancer colorectal, et qu'il n'y avait pas d'association significative entre l'apport en vitamine B6 et le risque de cancer colorectal. La présente méta-analyse a indiqué qu'une augmentation de l'apport en vitamine B6 et des niveaux de son biomarqueur circulant (PLP) pourraient être significativement associés à un risque réduit de cancer du pancréas, mais cette association inverse n'a pas été observée pour la vitamine B12 et la méthionine. À notre connaissance, il s'agit de la première méta-analyse évaluant la relation entre les facteurs métaboliques à un carbone et le risque de cancer du pancréas.

En ce qui concerne l'apport en vitamine B6, nos résultats étaient cohérents avec une méta-analyse récente, qui suggérait que l'apport en vitamine B6 pourrait réduire significativement le risque de cancer du pancréas (RR = 0,65 ; IC à 95 % : 0,53–0,90). Cependant, dans cette étude, il y a une erreur évidente que les OR pour les catégories les plus élevées et les plus faibles d'apport en vitamine B6 et les concentrations sériques de pyridoxal-5′-phosphate ont été combinés dans l'analyse globale. La présente étude comprenait également deux études qui ont été omises dans cette méta-analyse. De plus, nos résultats ont indiqué une relation dose-réponse non linéaire entre l'apport en vitamine B6 et le risque de cancer du pancréas, mais une relation dose-réponse linéaire avec le risque de cancer du pancréas diminuait de 9 % pour chaque augmentation de 10 nmol/L du taux sanguin de PLP. Dans l'analyse en sous-groupe, nous avons trouvé une réduction significative du risque à partir des études cas-témoins, mais aucune association à partir des études de cohorte, ce qui suggère que notre conclusion dépend principalement des études cas-témoins. De manière générale, les études de cohorte fournissent des preuves plus solides concernant une association que les études cas-témoins, car elles sont moins sujettes aux biais de rappel et de sélection. De plus, la relation non linéaire entre l'apport en vitamine B6 et le risque pancréatique a indiqué que des facteurs de confusion peuvent influencer nos résultats. Par conséquent, une grande prudence doit être prise lors de l'interprétation de l'association négative. Des recherches supplémentaires axées sur cette association sont justifiées pour confirmer cette association.

D'un point de vue biologique, la vitamine B6 pourrait jouer un rôle protecteur dans le développement du cancer du pancréas. La vitamine B6 est un cofacteur impliqué dans la synthèse de l'ADN et la voie de méthylation du métabolisme à un carbone. Un faible apport en vitamine B6 a entraîné une diminution de la production de méthylène-THF (donneur de méthyle). L'hypométhylation globale de l'ADN est associée à l'instabilité génomique et à l'oncogenèse. Il a été rapporté que des dizaines de gènes étaient hyperméthylés et hypométhylés dans les tumeurs pancréatiques et les lignées cellulaires cancéreuses. La diminution du pool méthylène-THF peut également surcharger le système de réparation de l'ADN en augmentant la liaison de l'uracile à l'ADN, entraînant une rupture des chromosome. De plus, la vitamine B6 peut être utilisée comme piégeur d'espèces oxydantes réactives. Chez les rats carencés en vitamine B6, l'activité de la glutathion réductase pancréatique a diminué, maintenant le niveau de glutathion dans les cellules. Le glutathion est un antioxydant qui maintient l'état redox des cellules et détoxifie les agents cancérigènes, et un faible taux de glutathion peut altérer le système de défense antioxydant. Il est possible que l'apport en vitamine B6 ait tendance à être associé à des comportements sains susceptibles de protéger contre le cancer du pancréas. Cependant, nos résultats ont montré qu'une association inverse similaire a également été trouvée sur les taux sanguins de PLP et le risque de cancer du pancréas. La PLP représente la majeure partie de la vitamine B6 dans la circulation et est généralement utilisée comme indicateur principal pour mesurer le statut de la vitamine B6 dans l'ensemble du corps. Il a été démontré que l'apport en vitamine B6 est raisonnablement fortement corrélé avec les taux sériques (r = 0,46) et plasmatiques (r = 0,42) de PLP, respectivement. Chez l'homme, la PLP était inversement corrélée à la 8-hydroxydésoxyguanosine urinaire, un marqueur des dommages oxydatifs de l'ADN. Des études récentes ont montré qu'une carence en PLP conduit à la formation de produits finaux de glycation avancée (AGES), qui sont le principal contributeur au stress oxydatif et aux aberrations chromosomiques ultérieures dans les cellules Hela.

Nous n'avons pas observé d'associations statistiquement significatives entre la vitamine B12 et la méthionine et le risque de cette malignité. Une raison potentielle pour laquelle la vitamine B12 diffère des autres vitamines B peut être parce qu'elle est dérivée exclusivement d'aliments d'origine animale, et c'est simplement un marqueur de la consommation de protéines animales, qui a tendance à être associée à des comportements malsains qui peuvent augmenter le risque de cancer pancréatique. Des études antérieures ont montré que le risque de consommation de viande est positivement associé au risque de cancer du pancréas et les régimes pauvres en protéines animales peuvent réduire le risque de cancer du pancréas. Concernant la méthionine, bien que nous ayons trouvé une réduction du risque limite non significative dans la population globale (RR = 0,81 ; IC à 95 % : 0,62–1,01), aucune association n'a été observée dans aucun sous-groupe selon la conception de l'étude, la région géographique et le nombre de cas. Compte tenu du nombre relativement faible d'études incluses, des études supplémentaires sont nécessaires afin de clarifier si la méthionine joue un rôle dans la cancérogenèse du cancer du pancréas.

Les points forts de notre étude comprennent une évaluation complète des nutriments liés au métabolisme à un carbone. Il y a aussi quelques faiblesses dans notre étude. Premièrement, la méta-analyse ne peut pas résoudre le problème des facteurs de confusion inhérents à l'étude. Le manque de contrôle sur les facteurs de confusion peut biaiser les résultats dans les deux sens, dans lesquels les estimations de risque sont exagérées ou sous-estimées, bien que les études individuelles de cette méta-analyse aient pris en compte un large éventail de facteurs de confusion potentiels, à l'exception de l'étude d'Arendt et al.. Deuxièmement, une hétérogénéité peut être introduite en raison de différences méthodologiques, notamment des niveaux d'exposition différents pour les catégories extrêmes (le plus élevé contre le plus faible), la plage d'exposition et les méthodes d'évaluation alimentaire (entretien vs questionnaire auto-administré). Cependant, l'analyse de sous-groupe n'a pas été réalisée en raison de la disponibilité limitée des données. Troisièmement, nous n'avons eu que trois études rapportant une concentration sérique spécifique de PLP et un risque de cancer du pancréas, ce qui peut nuire à la fiabilité de l'analyse dose-réponse, bien que nous ayons trouvé une association statistiquement significative avec le risque de cancer du pancréas. Sur la figure 5, un risque significativement réduit a été observé lorsque l'apport en vitamine B6 dépasse environ 500 mg/jour. Cependant, la plage d'apport en vitamine B6 incluse dans l'analyse dose-réponse est centrée sur environ 130 mg/jour à 300 mg/jour (tableau 1), ce qui peut affaiblir la relation dose-réponse à des niveaux plus élevés d'apport en vitamine B6. Quatrièmement, étant donné qu'aucun ECR n'a été inclus dans cette méta-analyse, l'effet temporel de l'apport en nutriments liés au métabolisme d'un carbone sur le risque de pancréas ne peut pas être évalué avec précision. Cinquièmement, une possibilité inhérente à la méta-analyse est le biais de publication. Aucun biais de publication n'a été trouvé par le test de Begg ou le test d'Egger dans cette méta-analyse, cependant, étant donné le petit nombre d'études dans l'analyse stratifiée, la validité du test de biais de publication doit être interprétée avec prudence. Enfin, cette méta-analyse n'a été soumise à aucun registre de revue systématique, ce qui pourrait diminuer la crédibilité de l'étude, bien qu'elle ait été rapportée conformément à la déclaration PRISMA.

Conclusion

En résumé, cette présente méta-analyse a démontré que parmi les facteurs liés au métabolisme à un carbone, un apport élevé en vitamine B6 était associé à un risque plus faible de cancer du pancréas dans un schéma dose-réponse non linéaire, et le taux sérique de PLP était associé à un diminution linéaire du risque de cancer du pancréas. Étant donné que la vitamine B6 est présente dans une grande variété d'aliments tels que le bœuf, le foie, le thon et les bananes, cette recherche devrait offrir de nouvelles voies pour la prévention primaire et le contrôle du cancer du pancréas. Cependant, ces preuves sont principalement dérivées d'études cas-témoins et les données sur le niveau élevé d'apport alimentaire en vitamine B6 étaient rares, des recherches supplémentaires, y compris des essais cliniques randomisés, sont nécessaires pour examiner l'association entre l'apport alimentaire en vitamine B6 et le risque de cancer du pancréas à doses élevées et explorer la période de traitement recommandée pour réduire le risque de cancer du pancréas.

[1] Wei, DH., Mao, QQ. Vitamin B6, vitamin B12 and methionine and risk of pancreatic cancer: a meta-analysis. Nutr J 19, 111 (2020). https://doi.org/10.1186/s12937-020-00628-7.

https://nutritionj.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12937-020-00628-7#Ack1