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Statut en vitamine B12 et taux de perte de volume cérébral chez les personnes âgées vivant dans la communauté. [1]

Résumé

Objectifs : Étudier la relation entre les marqueurs du statut en vitamine B12 et la perte de volume cérébral par an sur une période de 5 ans dans une population âgée.

Méthodes : Une étude prospective de 107 volontaires résidant dans la communauté âgés de 61 à 87 ans sans déficience cognitive au moment de l'inscription. Les volontaires ont été évalués chaque année par un examen clinique, des IRM et des tests cognitifs. Du sang a été prélevé au départ pour mesurer la vitamine B12 plasmatique, la transcobalamine (TC), l'holotranscobalamine (holoTC), l'acide méthylmalonique (MMA), l'homocystéine totale (Hcyt) et le folate sérique.

Résultats : La diminution du volume cérébral était plus importante chez les personnes ayant des taux de vitamine B12 et d'holoTC plus faibles et des taux plasmatiques d’Hcyt et de MMA plus élevés au départ. Une analyse de régression linéaire a montré que les associations avec la vitamine B12 et l'holoTC restaient significatives après ajustement pour l'âge, le sexe, la créatinine, l'éducation, le volume cérébral initial, les résultats des tests cognitifs, la pression artérielle systolique, le statut ApoE ε4, l’Hcyt et le folate. En utilisant le tertile supérieur (pour les vitamines) ou inférieur (pour les métabolites) comme référence dans l'analyse de régression logistique et en ajustant les covariables ci-dessus, la vitamine B12 dans le tertile inférieur (<308 pmol/L) était associée à une augmentation du taux de volume cérébral perte (rapport de chances 6,17, IC à 95 % 1,25-30,47). L'association était similaire pour les faibles niveaux d'holoTC (<54 pmol/L) (rapport de chances 5,99, IC à 95 % 1,21-2981) et pour une faible saturation en TC. Des niveaux élevés de MMA ou d’Hcyt ou de faibles niveaux de folate n'étaient pas associés à une perte de volume cérébral.

Conclusion : Un faible statut en vitamine B12 devrait être étudié plus avant en tant que cause modifiable d'atrophie cérébrale et de troubles cognitifs ultérieurs probables chez les personnes âgées.

Glossaire

MA = Maladie d'Alzheimer ; CAMCOG = Examen de Cambridge des troubles mentaux chez les personnes âgées ; CV = coefficient de variation ; holoTC = holotranscobalamine ; MMA = acide méthylmalonique ; NS = insignifiant ; OPTIMA = le projet d'Oxford pour étudier la mémoire et le vieillissement ; OR = rapport de cotes ; PBVL = pourcentage de perte de volume cérébral ; SIENA = évaluation de l'image structurelle en utilisant la normalisation de l'atrophie ; TC = transcobalamine ; H Hcyt = homocystéine totale.

Introduction

Les troubles cognitifs et la démence sont des troubles courants chez les personnes âgées et représentent un problème majeur de santé publique dans les populations vieillissantes. Des changements neuropathologiques et cognitifs subtils dans le cerveau et des facteurs de risque de troubles cognitifs peuvent être présents des années avant que la démence clinique et la maladie d'Alzheimer (MA) puissent être diagnostiquées. Par conséquent, il est important d'identifier les personnes à risque de développer une démence. L'atrophie cérébrale est associée à une MA confirmée et est un marqueur de la progression de la maladie.

Une concentration élevée d'homocystéine totale (Hcyt) est un risque indépendant de MA et de déclin cognitif. De plus, des niveaux élevés d’Hcyt sont associés à un hippocampe plus petit et à un taux plus élevé d'atrophie du lobe temporal médian dans la MA. Une cause fréquente d’Hcyt élevée est un faible taux de vitamine B12. La carence en vitamine B12 est un problème de santé publique, notamment chez les personnes âgées. Plusieurs études ont rapporté des associations entre une altération du statut en vitamine B12 et un déficit cognitif chez des sujets âgés vivant en communauté et des patients neuropsychiatriques ; cependant, d'autres ont trouvé des résultats nuls. Les études sur l'association entre le statut en vitamine B12 et l'atrophie cérébrale chez les personnes âgées sont limitées et ont utilisé la mesure de la vitamine B12 plasmatique totale, qui a une faible précision diagnostique. Des concentrations accrues d'acide méthylmalonique (MMA) et de Hcyt sont généralement considérées comme des marqueurs métaboliques plus sensibles du statut en vitamine B12. Pour améliorer la précision du diagnostic de la carence en vitamine B12, deux nouveaux marqueurs, l'holotranscobalamine (holoTC) et la saturation en transcobalamine (TC) (la fraction de la TC totale présente sous forme d'holoTC), ont été introduits. HoloTC et saturation TC reflètent la fraction biologiquement active de la vitamine B12 totale disponible pour l'absorption tissulaire, et les deux ont été proposées comme des marqueurs plus utiles que la vitamine B12 plasmatique totale, en particulier pour les changements précoces de l'homéostasie de la vitamine B12.

Dans cette étude, nous avons utilisé l'IRM longitudinale pour examiner la relation entre le statut en vitamine B12 de base, évalué par plusieurs marqueurs différents, avec le taux d'atrophie du cerveau sur une période de 5 ans dans un échantillon d'individus vivant dans la communauté. Les relations avec les troubles cognitifs seront rapportées.

RÉSULTATS

Caractéristiques de base des sujets.

Les caractéristiques de base de la population étudiée sont répertoriées dans le tableau 1. L’âge moyen des 107 participants était de 73,2 ans et 54 % étaient des femmes. En général, le niveau d'éducation était relativement élevé car 60 % des sujets avaient plus de 12 ans d'éducation et peu étaient des fumeurs actuels. Au départ, la pression artérielle systolique et la créatinine sérique se situaient dans la plage normale élevée, reflétant probablement l'âge avancé des participants. La vitamine B12 plasmatique était dans la plage normale, avec une moyenne géométrique de 363 pmol/L, et aucun participant n'avait un niveau de vitamine B12 inférieur à 150 pmol/L. L'âge et la pression artérielle systolique au départ étaient plus élevés chez les 41 sujets qui ont été exclus de l'étude car ils n'avaient pas eu d'IRM finale, mais il n'y avait pas de différences significatives entre ces sujets et les 107 sujets qui ont terminé l'étude en termes de score CAMCOG, éducation, statut ApoE ε4, diabète sucré, taux de vitamine B12 ou volumes cérébraux initiaux (données non présentées). Au cours des 5 années de suivi, le PBVL moyen par an chez les 107 sujets de l'étude était de 0,69. Le PBVL ne différait pas entre les hommes et les femmes selon le statut ApoE ε4. Au départ, les sujets avec le plus grand PBVL lors du suivi étaient plus âgés, avaient des concentrations plus élevées d’Hcyt et de MMA et avaient des concentrations plus faibles de vitamine B12 et d'holoTC (Tableau 1).

Tableau 1 : Caractéristiques de base de la population étudiée qui étaient des personnes âgées vivant dans la communauté sans déficience cognitive au départ.

Les données sont des moyennes (IC à 95 %) ou des pourcentages.

*Test étudiant.

+ essai χ2.

ǂ Moyenne géométrique.

PBVL = pourcentage de perte de volume cérébral ; NS = non significatif ; CAMCOG = Examen de Cambridge des troubles mentaux chez les personnes âgées ; tHcy = homocystéine totale ; MMA = acide méthylmalonique ; holoTC = holotranscobalamine ; TC = transcobalamine totale.

Corrélations avec la perte de volume cérébral.

Dans des corrélations simples non ajustées, l'âge croissant (r = 0,37, p < 0,001), le volume cérébral initial (r = -0,34, p < 0,001) et le score CAMCOG de base (r = -0,21, p = 0,034) étaient tous associés à un plus grand PBVL. La pression artérielle systolique, le niveau d'éducation et les concentrations sériques de folate, de créatinine et de triglycérides au départ n'étaient pas significativement associés au PBVL.

Dans la figure, des tracés de régression linéaire pour PBVL et vitamine B12 et holoTC sont présentés, et la figure e-1 sur le site Web de Neurology® à www.neurology.org montre des IRM de sujets avec des niveaux d'holoTC contrastés. Il existe une association linéaire entre la vitamine B12 (r = 0,33) et l'holoTC (r = 0,36) vs PBVL sans effet de seuil apparent. Sur la base du R2 de la régression linéaire, jusqu'à 13 % de la variance du PBVL s'explique par le statut en vitamine B12. Après ajustement pour l'âge et le sexe, l'association était légèrement affaiblie (r partiel = 0,27 [B12] et 0,26 [holoTC], p < 0,01 pour les deux). Même après un ajustement supplémentaire pour inclure une variété de covariables (modèle 2), les associations sont restées significatives (r partiel = 0,25 [B12] et 0,22 [holoTC]). Des ajustements supplémentaires pour le folate, l’Hcyt, les triglycérides, l'utilisation de suppléments ou la présence de diabète au départ ou de troubles cognitifs au suivi n'ont que modestement modifié les associations.

L’MMA (r = 0,27) et la saturation de TC (r = -0,29) n'étaient associés à le PBVL que dans les analyses non ajustées (p = 0,002 pour les deux), pas après d'autres ajustements. L’Hcyt plasmatique n'était également corrélée qu'avec le PBVL dans les analyses non ajustées (r = 0,28, p = 0,004). Le folate n'était pas associé au PBVL avant ou après les ajustements.

Figure : Graphiques de régression linéaire (moyenne et IC à 95 %) montrant des corrélations entre le PBVL par an et les niveaux de (A) vitamine B12 ou (B) holoTC*.

* Modèles non ajustés, échelles logarithmiques ; p < 0,001 pour les deux. PBVL = pourcentage de perte de volume cérébral ; holoTC = holotranscobalamine.

Risque d'augmentation de la perte de volume cérébral.

Nous avons défini une perte accrue comme avoir un PBVL dans le tertile le plus élevé. Le tableau 2 montre les rapports de chances ajustés (OR) avec 95 % d’IC pour une augmentation du PBVL en fonction des concentrations de base de vitamine B12 plasmatique, d'holoTC et de saturation en TC divisés en tertiles.

Dans le premier modèle (ajustement en fonction de l'âge et du sexe), les individus ayant de la vitamine B12 plasmatique dans le tertile inférieur (<308 pmol/l) par rapport à ceux du tertile supérieur (>386 pmol/l) présentaient un risque plus que triple d'augmentation du PBVL (p = 0,047). Lorsque le volume cérébral initial, la créatinine, les années d’enseignement postscolaire, les scores CAMCOG, la pression artérielle systolique et le statut ApoE ε4 ont été ajoutés au modèle, le risque de PBVL élevé était six fois plus élevé (p = 0,026). Des schémas similaires ont été trouvés pour l'holoTC et pour la saturation en TC, c'est-à-dire qu'il y avait un risque environ six fois plus élevé de PBVL élevé pour les personnes du tertile le plus bas dans le mode le plus ajusté (Tableau 2). L'ajout au modèle de folate, d’Hcyt, de triglycérides, l'utilisation de suppléments, les antécédents de diabète au départ et les troubles cognitifs à la fin de l'étude n'ont pas modifié ces associations (données non présentées).

En revanche, les individus atteints d’MMA dans le tertile supérieur (0,22 µmol/L) par rapport à ceux du tertile inférieur n'ont montré aucune association avec une augmentation du PBVL (OR 1,99, IC à 95 % 0,42-9,54). De même, l’Hcyt dans le tertile supérieur (> 12,8 µmol/L) n'était associé au PBVL que dans le modèle brut (OR 2,87, IC à 95 % 1,09-7,59) (données non présentées). Après ajustements selon le modèle 2, ni l’MMA ni l’Hcyt n'étaient liés au PBVL à travers les tertiles du folate sérique (données non présentées).

Tableau 2 : Rapports de chances pour le PBVL par an sur 5 ans pour la perte dans le tertile le plus élevé par rapport aux deux autres tertiles par les niveaux de saturation plasmatique en vitamine B12, holoTC et TC.

* Ajusté pour l'âge et le sexe.

+ En tant que modèle simple plus ajustement pour le score (CAMCOG) initial de l’Examen de Cambridge des troubles mentaux chez les personnes âgées, la créatinine sérique, les années d’enseignement postscolaire, la pression artérielle systolique, le volume cérébral initial, le polymorphisme ApoE ε4.

PBVL = pourcentage de perte de volume cérébral ; holoTC = holotranscobalamine ; CT = transcobalamine ; OR = rapport de chances.

DISCUSSION

Nous avons montré que les marqueurs du faible statut en vitamine B12 chez les sujets âgés sans démence au départ sont associés à un taux accru de perte de volume cérébral. Notre étude ajoute un faible statut en vitamine B12 aux facteurs qui peuvent être des causes modifiables d'atrophie cérébrale chez les personnes âgées.

Notre population avait une bonne santé générale et un niveau d'éducation globalement élevé. De plus, contrairement à d'autres rapports d'études de population britanniques sur des personnes âgées, le statut en vitamine B12 semblait bon, avec une vitamine B12 et une holoTC plus élevés et une Hcyt et un MMA plus faibles que dans les études précédentes. Aucun n'avait de carence en vitamine B12, définie par une vitamine B12 plasmatique < 150 pmol/L. Même si l'échantillon était composé de sujets ayant un statut en vitamine B12 relativement bon, l'étude a pu trouver une forte association entre les marqueurs de la vitamine B12 et la perte de volume cérébral.

La principale conclusion de cette étude est que le statut en vitamine B12, au départ dans la plage normale est associé à une atrophie cérébrale lors du suivi. Dans l'analyse de régression linéaire et logistique, la vitamine B12 plasmatique et l'holoTC étaient des prédicteurs tout aussi puissants et significatifs de la perte de volume cérébral après ajustement pour plusieurs facteurs de confusion potentiels. En revanche, il n'y avait aucune association pour des niveaux élevés de MMA. De plus, dans les analyses ajustées, nous n'avons pas observé d'association entre Hcyt et atrophie cérébrale, ce qui est en accord avec une étude récente. Cependant, l’Hcyt a été suggéré comme facteur de risque d'atrophie cérébrale dans d'autres études (voir introduction).

Notre étude n'a montré aucune association significative entre le folate et la perte de volume cérébral. En revanche, une étude prospective a observé qu'un faible taux de folate sérique était associé à une atrophie du cortex cérébral à l'autopsie, tandis qu'une étude en coupe transversale a montré que le folate sérique était associé aux volumes de l'hippocampe et de l'amygdale.

Notre taille d'échantillon limitée comprenant des personnes âgées relativement en bonne santé ne nous a pas permis d'étudier l'hypothèse selon laquelle un faible statut en vitamine B12 pourrait provoquer des troubles cognitifs en facilitant l'atrophie cérébrale. Cependant, un certain nombre d'études ont rapporté des résultats selon lesquels un faible statut en vitamine B12 est associé à une altération de la cognition. Une Hcyt élevée est corrélée au déclin cognitif et prédit le développement de la démence dans les études cas-témoins et transversales et dans les études prospectives des personnes âgées vivant dans la communauté. Les associations entre cognition et MMA, ou holoTC, sont moins bien documentées. Dans une étude cas-témoins de patients atteints de MA confirmée, il a été constaté qu'une faible holoTC ou un MMA élevé était associé à la MA confirmée par autopsie. Dans les études de communauté, une faible holoTC ou un MMA élevé était associé à une déficience cognitive.

Bien que les mécanismes sous-jacents aux associations observées restent à établir, certaines hypothèses peuvent être envisagées. Outre l'âge, les facteurs de risque d'atrophie cérébrale comprennent l'hypertension, le diabète sucré, l'hyperlipidémie et une élévation du taux plasmatique d’HCyt. Il a été proposé que la vitamine B12 exerce un effet indirect et à plus long terme sur le cerveau par son effet sur l’Hcyt. Cependant, dans notre étude, l’Hcyt n'était pas lié à l'atrophie cérébrale. De faibles concentrations de vitamine B12 peuvent influencer la fonction cérébrale par des réactions de méthylation dans le cerveau. La vitamine B12 est nécessaire à la méthylation de l'homocystéine et à la formation subséquente de S-adénosylméthionine, un donneur de méthyle crucial dans le cerveau. Les preuves suggèrent que la carence en S-adnosylméthionine est liée à la démyélinisation de la substance blanche. Chez les nourrissons présentant une carence en vitamine B12 et chez les sujets présentant des erreurs innées du métabolisme de la vitamine B12, la carence en S-adénosylméthionine est associée à une atrophie cérébrale, qui est réversible si le traitement est initié. Une autre possibilité est que notre découverte d'atrophie cérébrale pourrait être liée aux lésions observées dans la dégénérescence combinée subaiguë après une carence en vitamine B12. Ces lésions neuropathologiques ont été associées à une surproduction du facteur de nécrose tumorale myélinolytique α et à une synthèse réduite des deux agents neurotrophiques, le facteur de croissance épidermique et l'inteleukine 6. Dans l'ensemble, nos données suggèrent qu'un faible statut subclinique en vitamine B12, dans ce qui est généralement considérée comme la plage normale, peut affecter le volume cérébral même dans les premiers stades du déclin cognitif, éventuellement en perturbant l'intégrité de la myéline cérébrale ou par une inflammation. Ainsi, un traitement précoce d'un faible taux de vitamine B12 peut empêcher une nouvelle perte de volume cérébral. Ces hypothèses fournissent des mécanismes plausibles par lesquels la vitamine B12 peut affecter le fonctionnement et le volume du cerveau. Cependant, des travaux supplémentaires sont nécessaires pour établir si ces associations sont causales. Parce qu'il a été établi que les taux sanguins de vitamine B12 et d'holoTC peuvent être considérablement augmentés par une supplémentation orale en vitamine B12 à forte dose, des essais cliniques pourraient tester si la supplémentation en vitamine B12 peut ralentir ou prévenir l'atrophie du cerveau chez les personnes âgées.

Les points forts de notre enquête comprennent sa conception prospective avec une période de suivi relativement longue et son cadre basé sur la population. Un autre avantage est l'utilisation de divers marqueurs métaboliques du statut en vitamine B12 pour caractériser plus précisément le statut en vitamine B12 chez les sujets. L'évaluation longitudinale de l'atrophie cérébrale avec des IRM à intervalles annuels surmonte les imprécisions liées à la courte durée de suivi. Les limites de l'étude incluent la taille relativement petite de l'échantillon et le fait que nous n'avons pas étudié si la perte de volume cérébral est focale ou diffuse. Quarante et un sujets sur 148 n'ont pas subi de deuxième scanner cérébral. Ces sujets avaient un âge et une pression artérielle systolique plus élevés, mais ne différaient pas pour les autres paramètres mesurés, surtout ni dans le volume cérébral de base ni dans le statut en vitamine B12. De plus, l'ajustement pour les covariables pertinentes (y compris la pression artérielle systolique et l'âge) n'a pas modifié le résultat principal. Cependant, comme pour toutes les études de cohorte, contrairement aux essais randomisés, nous ne pouvons pas exclure qu'une confusion résiduelle, due à des facteurs inconnus, puisse expliquer les résultats.

Notre étude montre que de faibles statuts de vitamine B12 au départ sont un facteur de risque important de perte de volume cérébral chez les personnes âgées vivant dans la communauté. Ces résultats suggèrent que le statut plasmatique en vitamine B12 peut être un marqueur précoce de l'atrophie cérébrale et donc un facteur de risque modifiable potentiellement important pour le déclin cognitif chez les personnes âgées. Des études plus importantes dans différents contextes de population utilisant des marqueurs sensibles du statut en vitamine B12 sont nécessaires pour étayer ces conclusions. De plus, des études d'intervention permettront de définir si l'optimisation du statut en vitamine B12 contribue au maintien des performances cognitives avec un vieillissement réussi.

 

[1] [1] A. Vogiatzoglou, H. Fesum, C. Johnston, S. M. Smith, K. M. Bradley, C. de Jager, M.M. Budge, A. D. Smith (2008). Vitamin B12 status and rate of brain volume loss in community-dwelling elderly. Journal Neurolgy. DOI: https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000325581.26991.f2

https://n.neurology.org/content/71/11/826

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