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Le syndrome PURA et la vitamine D[1]
Qu'est-ce que le syndrome PURA ?
Le syndrome de PURA est une maladie génétique rare. Le gène PURA est situé sur le bras long du chromosome 5 (en position 5q31.2).
Le syndrome PURA survient lorsque l’une des deux copies du gène PURA d’une personne ne fonctionne pas normalement. Cela peut être causé par une faute d'orthographe dans le gène ou par la perte d'une copie du gène[2] (une suppression complète du gène).
Le gène PURA a un certain nombre de rôles différents. Il code pour une protéine, pur-alpha, qui est exprimée dans tous les tissus, y compris le cerveau, les muscles, le cœur et le sang. La protéine a un certain nombre de rôles différents dans la cellule humaine, y compris des fonctions de régulation dans la réplication de l'ADN, la transcription et la traduction de l'ARNm, et est connue pour être particulièrement importante dans le développement du cerveau. C'est pourquoi les problèmes avec le gène PURA sont principalement associés à un trouble neuro-développemental.
Synonymes de syndrome PURA
Trouble neuro-développemental lié à la PURA
Retard de développement intellectuel, autosomique dominant 31
Diagnostic différentiel
Les troubles présentant des caractéristiques similaires sont :
Syndrome d'hypoventilation centrale [OMIM209880]
Atrophie musculaire spinale [OMIM253300])
Dystrophie myotonique [OMIM160900]
Syndrome de Prader Willi [OMIM176270]
Syndrome d'Angelman [OMIM105830]
Syndrome de Rett [OMIM312750]
Syndrome de Pitt-Hopkins (OMIM610954)
Conditions/troubles métaboliques
Caractéristiques les plus courantes
Tous les enfants atteints du syndrome PURA qui ont été identifiés à ce jour ont au moins un degré modéré à sévère de troubles d'apprentissage et de retard de développement. D'autres caractéristiques typiques incluent :
Convulsions et mouvements anormaux semblables à des crises
Hypotonie (faible tonus musculaire)
Difficultés d'alimentation
Problèmes respiratoires (y compris apnées obstructives et centrales)
Hypersomnolence (somnolence excessive)
Constipation
Vision anormale
Instabilité de température
Hoquet excessif
Problèmes orthopédiques, y compris la dysplasie de la hanche et la scoliose
Troubles endocriniens tels qu'une carence en vitamine D
Quelques problèmes médicaux
Faible tonus musculaire
Un faible tonus musculaire (hypotonie) est le plus évident dans la période néonatale et peut persister pendant l'enfance et l'âge adulte. Ceci est susceptible de contribuer aux difficultés d'alimentation, aux problèmes respiratoires et au retard dans l'atteinte des jalons moteurs.
Problèmes de respiration
Les difficultés respiratoires sont communes à la plupart des enfants et deviennent généralement apparentes au cours de la période néonatale. Ceux-ci peuvent inclure l'apnée centrale (dans laquelle le cerveau ne contrôle pas correctement la respiration) et l'apnée obstructive du sommeil (dans laquelle les voies respiratoires supérieures se bloquent en raison d'un faible tonus musculaire pendant le sommeil). Des trachéostomies (une ouverture dans le cou à insérer dans un tube pour aider à respirer) ont été nécessaires chez certains enfants.
Densité osseuse réduite
Une densité osseuse réduite (appelée ostéoporose) a été identifiée chez un petit nombre de patients. Les problèmes de maintien des niveaux de vitamine D, qui joue un rôle important dans la régulation de la densité osseuse, ne sont pas rares.
Anomalies de neuro-imagerie
Certains enfants ont des résultats anormaux sur leur imagerie cérébrale. Cela peut inclure une « myélinisation retardée », qui fait référence à un retard dans la formation normale de la substance blanche dans le cerveau et la moelle épinière.
Qu'est-ce que le syndrome de délétion 5q31.3 et comment est-il lié au syndrome PURA ?
Parfois, des délétions peuvent se produire, éliminant un grand segment d'ADN d'un chromosome. De telles suppressions peuvent supprimer de nombreux gènes adjacents.
Une délétion chromosomique, qui supprime une seule copie du gène PURA avec les gènes voisins, est la délétion 5q31.3. Pour cette raison, le syndrome de délétion 5q31.3 a des caractéristiques qui se chevauchent avec le syndrome PURA.
À ce jour, 8 patients ont été décrits dans la littérature médicale pour avoir des délétions 5q31.3. Tous ont des caractéristiques cliniques très similaires, mais aucun n'a une délétion chromosomique identique. De manière générale, les enfants avec une délétion 5q31.3 ont les mêmes types de problèmes que ceux rencontrés dans le syndrome PURA.
Cependant, les enfants avec une délétion 5q31.3 ont tendance à être plus sévèrement affectés. Une explication probable à cela est que d'autres gènes voisins inclus dans la délétion 5q31.3 peuvent également être contributifs. Un gène qui est généralement inclus dans cette délétion et qui est soupçonné d'avoir un rôle important est NRG2.
Les troubles neuro-développementaux liés au gène PURA comprennent donc le syndrome PURA, causé par un variant de séquence pathogène hétérozygote du gène PURA, et le syndrome de délétion 5q31.3, causé par une délétion génomique 5q31.3 englobant tout ou partie du gène PURA.[3]
Traitements possibles
À l’image de ce qui se pratique dans les différents cas de rachitisme, les traitements, qui pourraient être tentés dans le cadre du syndrome PURA, pourraient aller de l’administration de 1,25-dihydroxyvitamine D3 (1,25(OH)2D3), forme biologiquement active, nécessaire pendant toute la vie des personnes atteintes de cette affection, en passant par l’administration d’une combinaison de certains dérivés de la vitamine D3, jusqu’à l’administration de doses massives de tous les dérivés de la vitamine D3 et de calcium.
L’administration de la vitamine D elle-même semble en effet inutile, car, dans l’hypothèse « un gène-une enzyme ou une protéine », l’enzyme codée par le gène PURA pourrait être vitamine D-dépendante. En cas de syndrome PURA, l’activité réduite d’un variant de séquence du gène pathogène pourrait expliquer une carence pathologique en vitamine D.
Dans le cas du syndrome de délétion 5q31.3 englobant tout ou partie du gène PURA, pourrait s’ajouter à ces traitements l’administration orale ou en injection intraveineuse d’un dérivé de la vitamine C, car le gène SLC23A1 dans le locus chromosomique 5q31.2-31.3 qui code pour une protéine prédite de 598 acides aminés contenant 12 domaines transmembranaires (SeqID: NP 005838, précédemment identifié comme YSPL3), et dont le produit que ce gène code est le transporteur SVCT1, peut être compris dans une délétion 5q31.3. SVCT1 est l'un des transporteurs d'ascorbate chez l'être humain.[4]
L’administration des vitamines D et C elles-mêmes semble en effet inutile, car tout ou partie des gènes PURA et SLC23A1 étant englobé dans la délétion génomique, les produits de ces gènes ou leur abscence ne permettent pas au corps humain de produire à partir de ces vitamines leurs dérivés habituels, qu’il faut donc administrer directement.
Le traitement pourrait donc consister à compenser l’absence de production des dérivés des vitamines (à rechercher, par exemple grâce aux carences) dont les enzymes codées par les gènes manquants sont dépendantes.
Rappelons que :
1) l’acide dehydroascorbique (DHA) est instable en solution aqueuse avec une demi-vie à 37° C de 6 à 20 minutes en fonction de la concentration plasmatique.
2) La vitamine C est stable à l’abri de la lumière, mais rapidement instable si elle est exposée à la lumière. Elle résiste à la chaleur en solution acide ou neutre, à l’abri de l’oxygène[5] (en condition anaérobie).
3) L’eau purifiée par osmose inverse est légèrement acide.
[1] https://www.purasyndrome.org/condition
[2] Les gènes sont des instructions qui jouent un rôle important dans notre croissance et notre développement. Ils sont constitués d'ADN et sont incorporés avec de nombreux autres gènes dans des structures organisées appelées chromosomes.
[3] Margot RF Reijnders, MD, et al., PURA-Related Neurodevelopmental Disorders, GeneReviews. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK426063/
[4] C. I. Rivas et al., Vitamin C transporters, J Physiol Biochem, 64 (4), 2008.