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SARS-CoV-2 (Covid-19) : La vitamine D permet de contrecarrer les effets délétères potentiels du virus[1], notamment sur le cerveau. Conséquences d’une carence à long terme en vitamine D.
La vitamine D (calcitriol) agit sur le système Rénine-Angiotensine (SRA) présent dans le cerveau et autres organes et tissus. La vitamine D pourraient éviter les formes graves du coronavirus.
En mars 2020 déjà, la docteur Emmanuelle Faucon de Toulon évoquait pour la première fois l'importance de cette vitamine contre le Covid-19.
Jean-Marc Sabatier (directeur de recherche au CNRS de Marseille) et Cédric Annweiler (chef du service gériatrie au CHU d'Angers) se sont alors penchés sur la question.
Depuis, ils ont déjà une dizaine d'articles publiés[2] à leur actif mais leurs conclusions peinent à trouver écho. La vitamine D est-elle une piste sérieuse dans la lutte contre la pandémie ?
- En quoi la vitamine D pourrait être utile contre la Covid-19 ?
Jean-Marc Sabatier estime qu'un taux suffisant de vitamine D pourrait réduire la probabilité d'aller vers les formes graves du Covid-19.
Lorsque le docteur Faucon soulève l'importance de cette vitamine, le biochimiste fait le rapprochement avec le mode d'action du Covid-19 (SARS-CoV-2) qui s'attaque à un système très important dans notre corps : le système Rénine-Angiotensine.
En juin 2020, Jean-Marc Sabatier publie deux articles sur le système rénine-angiotensine[3] avec comme co-signataires Cédric Annweiler, Emmanuelle Faucon, mais également les deux directeurs du laboratoire de virologie de Wuhan.
Lorsqu'une personne est infectée, le virus se fixe sur un récepteur nommé ACEII [ou ECA2]. Le rôle de ce récepteur est de dégrader un peptide, l'angiotensine 2.
Or, quand le virus est là, la dégradation est gênée et il y a trop d'angiotensine. Le système Rénine-Angiotensine alors s'emballe, « ce qui est responsable de toutes les pathologies Covid 19 » : problèmes aux poumons, au cœur, aux testicules, problèmes vasculaires, troubles dermatologiques...
C'est ici que la vitamine D joue un rôle fondamental, selon le chercheur. En tant que régulateur négatif, « elle appuie sur le frein du système Rénine-Angiotensine lorsqu'il s'emballe à cause du virus », explique Jean-Marc Sabatier. Elle « sert de régulateur » et « contrebalance l'effet délétère du virus ».
Si l'individu infecté est déficient en vitamine D, « comme la majorité des gens », le virus va encore plus accentuer cette déficience et la personne peut évoluer vers des formes graves du Covid-19.
Le système Rénine-Angiotensine (qui s'emballe avec le virus) est « le système n°1 pour le fonctionnement du corps, il contrôle tout », assure Jean-Marc Sabatier.
Selon l'Académie de médecine de France, 41% de la population française manque de vitamine D en hiver.
Ainsi, il serait « très important » que tout le monde prenne un complément de vitamine D : « 3.000 à 4.000 UI par jour », assure le scientifique éditeur en chef de la revue Coronaviruses.
SARS-CoV-2 et Covid-19 : Rôles-clés du système « Rénine-Angiotensine ». La vitamine D a un impact sur les développements [de traitements]. Conséquences d’une carence à long terme en vitamine D.[4]
SARS-CoV-2/Covid-19 et Système « Rénine-Angiotensine » et Vitamine D
Le système « Rénine-Angiotensine » (SRA) est un régulateur central des fonctions rénales et cardiovasculaires. La sur-activation du SRA entraîne des troubles rénaux et cardiovasculaires et une tempête de cytokines. La vitamine D est un régulateur négatif du SRA. Une carence à long terme en vitamine D (hypovitaminose D) peut entraîner une suractivation du SRA.
Le récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ECA2) est le site de liaison du SRAS-CoV-2, un agent étiologique de Covid19. Pour l'entrée dans les cellules, le SRAS-CoV-2 aurait également besoin d'un amorçage de la glycoprotéine spike par la sérine protéase de la cellule hôte TMPRSS2. Le récepteur ECA2 est principalement exprimé par les cellules épithéliales des vaisseaux sanguins, de l'intestin, du poumon, du rein et du cœur. Un motif « RGD » (adhésiotope) dans la région 403-405 de la glycoprotéine spike du SRAS-CoV-2 (motif dépourvu du SRAS-CoV phylogénétiquement apparenté) suggère qu'il pourrait également se lier aux intégrines de la membrane cellulaire humaine (non rapporté jusque-là). Le récepteur ECA2 est essentiel à l'expression des transporteurs d'acides aminés dans l'intestin. Dans ce contexte, ECA2 module l'immunité innée et influence la composition du microbiote intestinal (bactérie Prevotella ?), qui peut expliquer la diarrhée et l'inflammation intestinale. Les autres symptômes/maladies connus ou anticipés (inconnus) du Covid-19 liés à l'effet de l'action du SARS-CoV-2 sur le SRA clé sont : hypertension artérielle (effet sur les vaisseaux sanguins) ; athérosclérose (effet sur les vaisseaux sanguins) ; dysfonctionnement, insuffisance et arrêt cardiaque (effet sur le cœur) ; hypertrophie cardiaque (effet sur le cœur) ; fibrose cardiaque (effet sur le cœur) ; maladie rénale chronique (effet sur le rein) ; l'asthme (effet sur les poumons); maladie pulmonaire obstructive chronique (effet sur les poumons) ; fibrose pulmonaire idiopathique (effet sur le poumon) ; hypertension artérielle pulmonaire (effet sur les poumons) ; lésions pulmonaires aiguës (effet sur les poumons); hypertension liée à la régulation de la pression artérielle sympathique (effet sur le système nerveux central); diabète de type 2/résistance à l'insuline (effet sur le tissu adipeux) ; obésité (effet sur le tissu adipeux) ; anosmie/perte d'odorat (effet sur le système nerveux central) ; agueusie/perte de goût (effet sur le système nerveux central) ; inflammation auto-immune du système nerveux central (effet sur le système nerveux central) ; diarrhée (effet sur le système digestif) ; glaucome/action sur l'humeur aqueuse (effet sur l'œil) ; thrombose/coagulopathie (effet sur la coagulation sanguine); lésions cutanées/ dermatite (effet sur la peau) ; rétinopathie diabétique/action sur l'humeur aqueuse (effet sur les yeux) ; dysfonctionnement du métabolisme des lipides (effet sur le système digestif) ; intolérance au glucose/action sur le métabolisme du glucose (effet sur le foie) ; dysfonctionnement de l'immunité/différenciation et activation des cellules immunitaires (ex. monocytes-macrophages), maladies auto-immunes (ex. sclérose en plaques, polyneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique, syndrome de Miller-Fisher); cancer (effet sur la prolifération et la migration cellulaire, ainsi que sur la production de médiateurs pro-inflammatoires, y compris les molécules d'adhésion) ; fibrose hépatique/hypertension portale/cirrhose (effet sur le foie); lésions testiculaires (effet sur le testicule).
Covid-19 : Hommes vs Femmes et Enfants vs Adultes
L'activité du SRA (par exemple l'expression ECA2) varie entre les hommes et les femmes (ce système est porté par le chromosome X) et elle varie aussi fortement selon l'âge (jusqu'à un facteur 15), de la naissance à la mort d'un individu (enfants par rapport aux adultes). Il a été rapporté que les hommes sont statistiquement plus sensibles au virus que les femmes ; les enfants sont moins touchés que les adultes.
SARS-CoV-2 : Immunité de l'hôte et système « Rénine-Angiotensine »/Vitamine D
En bref, le système immunitaire est composé des systèmes immunitaires inné (réponse non spécifique « immédiate » aux agents pathogènes) et adaptatif (réponse spécifique à l'antigène qui suit la réponse immunitaire innée). Les cellules myéloïdes contribuent principalement à l'immunité innée précoce et à « déclencher » l'immunité adaptative chez l'hôte. Les cellules immunitaires innées présentent des dérivés d'agents pathogènes des antigènes aux lymphocytes T dans le tissu lymphoïde périphérique, constituant ainsi des éléments clés de la réponse immunitaire en recrutant les lymphocytes T. Le compartiment myéloïde contient de nombreux types de cellules immunitaires, telles que les monocytes circulants, les macrophages et les cellules dendritiques, pour lutter contre les agents pathogènes. Le compartiment lymphoïde comprend principalement les lymphocytes T et B. Fait intéressant, les cellules T, les monocytes et les macrophages expriment le récepteur AT1 couplé aux protéines G de l'angiotensine 2 (substrat du récepteur ECA2 et acteur clé du SRA). Par conséquent, le SRA est central dans la réponse immunitaire humaine au SRAS-CoV-2 en agissant sur les monocytes et les macrophages qui sont essentiels pour une bonne homéostasie immunitaire. La dérégulation de ces cellules contribue aux différentes pathologies du Covid-19 et met en lumière le caractère chaotique de la réponse immunitaire à ce coronavirus. Dans ce sens, l'activation excessive des monocytes/macrophages est probablement responsable de la tempête de cytokines chez les patients Covid-19. [Dans l'ensemble, une compréhension « en profondeur » du rôle du SRA sur les cellules immunitaires peut aider à trouver des moyens de lutter efficacement contre les effets du SRAS-CoV-2.]
Vitamine D et Système « Rénine-Angiotensine » et Covid-19
La vitamine D joue un rôle central dans l'immunité de l'hôte, et des taux circulants adéquats de 25-hydroxy-vitamine D sont nécessaires au bon fonctionnement du système immunitaire. Le récepteur de la vitamine D est exprimé sur les cellules immunitaires (cellules B et T, cellules présentatrices d'antigène) et son ligand module à la fois les réponses immunitaires innées et adaptatives chez l'hôte. De façon intéressante, une carence en vitamine D serait associée à une auto-immunité et à une sensibilité accrue à l'infection par des agents pathogènes microbiens. La carence en vitamine D survient largement chez les personnes âgées, les résidents des maisons de retraite, les personnes obèses, diabétiques, hypertendues et autres. Des études montrent que la vitamine D peut réduire la gravité des infections virales et la mortalité chez les patients ventilés. Elle prévient/supprime probablement la tempête de cytokines chez les patients Covid-19 et la mortalité associée (le SRA a été décrit comme contrôlant la libération de cytokines pro-inflammatoires). Le SARS-CoV-2 devrait agir directement ou indirectement sur le récepteur DPP4/CD26 (présent sur divers types cellulaires dont les lymphocytes T et les cellules épithéliales de l'intestin, du foie et des reins), qui est le récepteur du MERS-CoV et une cible de la vitamine D (DPP4/CD26 est impliqué dans le métabolisme du glucose et se comporte comme un suppresseur de cancer/tumeur). La perturbation de la signalisation de la vitamine D chez les animaux provoque l'activation et le développement du SRA d'hypertension. Des études chez l'homme ont montré qu'une diminution de la 25-hydroxy-vitamine D circulante est associée à une augmentation de l’activité du SRA et une augmentation de la pression artérielle (hypertension).
REMARQUES DE CONCLUSION
À ce jour, TOUS les effets délétères associés à l'infection par le SRAS-CoV-2 chez l'homme (c'est-à-dire troubles nerveux/céphalées, difficulté à respirer, problèmes cardiaques, perte d'odorat (anosmie), perte de goût (agueusie), thrombose, diarrhée, dermatite, etc.) sont dépendant du SRA connu pour sur-réagir au SRAS-CoV-2 et à la carence en vitamine D. Par conséquent, les pistes pour des traitements potentiels contre le Covid-19 seraient : (i) de pallier la carence en vitamine D chez les patients, et (ii) de cibler le système « Rénine-Angiotensine » afin de sélectionner [des nutriments] candidats efficaces. Au total, il apparaît clairement que le SRA et la vitamine D jouent des rôles clés dans l'infection humaine par le SARS-CoV-2 et les maladies Covid-19 associées. Ces résultats sont cruciaux dans le domaine car ils impactent le développement [de traitements] contre ce coronavirus.
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Troubles neurologiques, cognitifs et comportementaux pendant la COVID-19 : la piste de l'oxyde nitrique.[5] Cas d’une carence à long terme en vitamine D.
À l'éditeur : La maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) présente un large éventail de signes cliniques, en particulier chez les adultes plus âgés. Alkeridy et al ont récemment rapporté un cas intéressant de délire avec troubles sensori-moteurs des membres inférieurs chez un homme de 73 ans atteint de COVID-19 par ailleurs asymptomatique. Le mécanisme proposé par les auteurs était basé sur l'invasion du système nerveux par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2), l'agent causal de COVID -19, comme décrit précédemment dans un cas de COVID-19 avec encéphalite. Bien que reconnaissant la valeur de cette hypothèse, nous discutons ici du rôle probable d'un troisième acteur, à savoir l'oxyde nitrique (NO), pour expliquer l'apparition de troubles neurocognitifs chez les patients atteints de COVID- 19.
Le NO, connu à l'origine sous le nom de facteur de relaxation dérivé de l'endothélium, est un neurotransmetteur soluble dans la membrane gazeuse synthétisé de manière endogène à partir de la L-arginine, de l'oxygène et du nicotinamide adénine dinucléotide phosphate par diverses enzymes nitricoxyde synthase. Des études sur des animaux expérimentaux ont bien documenté la synthèse de NO dans le cerveau et son rôle dans une variété de fonctions neuronales, y compris les processus d'apprentissage et de mémoire ou l'activité locomotrice.
Bien qu'il joue un rôle important dans la signalisation cellulaire dans le cerveau, le NO a été décrit comme un neurotransmetteur « non conventionnel ». En effet, il n'est ni stocké dans les vésicules synaptiques ni libéré lors de la dépolarisation membranaire ; il est directement relâché lors de la synthèse. Aussi, le NO ne médie pas son action en se liant à certains récepteurs associés à la membrane, mais il diffuse du neurone au neurone pour agir sur les composants intracellulaires. Le NO fonctionne comme un neurotransmetteur en stimulant la guanylylcyclase soluble pour former une seconde molécule messagère, guanosinemonophosphate cyclique (cGMP), dans les cellules cibles. Le nucléotide cyclique cGMP détend les muscles lisses vasculaires avec une vasodilatation conséquente et une augmentation du flux sanguin. Il a été démontré qu'un niveau accru de GMPc intracellulaire contribuait à l'excitation excessive des neurones et à l'activité locomotrice. La diminution des concentrations de NO dans le cerveau s'est avérée systématiquement induire des troubles cognitifs et comportementaux chez divers animaux de laboratoire.
Sur cette base, nous proposons que certains des signes neurologiques chez les patients atteints de COVID-19 soient associés à la diminution induite par le virus des niveaux de NO dans le cerveau. La production de NO est étroitement liée au système Rénine-Angiotensine (SRA), précisément ciblé par le SRAS-CoV-27 qui a été décrit pour suractiver le SRA en interagissant, via sa glycoprotéine spike (S), avec la métallopeptidase « récepteur de l'enzyme de conversion de l’angiotensine 2 » (ECA2), exprimé à la surface de nombreux types de cellules, y compris les neurones cérébraux.
Dans le SRA, l'angiotensine II, en agissant sur le récepteur vasoconstricteur de l'angiotensine II (AT1R), diminuerait la production de NO, entraînant une diminution attendue des concentrations de NO dans le cerveau pendant la COVID-19, qui doit être compensée pour prévenir les troubles neurologiques cognitifs et comportementaux. Le NO étant fondamentalement trop réactif (avec une demi-vie très courte de 5 secondes) pour constituer une cible thérapeutique appropriée, une stratégie serait de contrebalancer la suractivation du SRA [par le SRAS-CoV-2, mais aussi dans le cas d’une carence en vitamine D] et ainsi de maintenir des niveaux de NO appropriés dans le système nerveux. Fait intéressant, des travaux antérieurs visant à augmenter les concentrations de NO dans le cerveau avec des agents spécifiques connus pour augmenter la production de NO ont permis d'améliorer la mémoire chez les animaux de laboratoire.
Dans le COVID-19 humain, [les traitements] proposés pour limiter/contrebalancer la suractivation du SRA pourraient être [: (i) de pallier la carence en vitamine D chez les patients, et (ii) de cibler le système « Rénine-Angiotensine » afin de sélectionner [des nutriments] candidats efficaces], pour maintenir la production de NO et pour inverser, dans une certaine mesure, les troubles cognitifs et comportementaux neurologiques associés au COVID-19.
[1] Publié le 19/01/2021 à 16h45. Mis à jour le 19/01/2021 à 18h41. Écrit par Louise Beliaeff.
[4] D’après : Cao Z, Wu Y, Faucon E, Sabatier JM. SARS-CoV-2 & Covid-19: Key-Roles of the 'Renin-Angiotensin' System / Vitamin D Impacting Drug and Vaccine Developments. Infect Disord Drug Targets. 2020;20(3):348-349. doi: 10.2174/1871526520999200505174704. PMID: 32370727. https://www.eurekaselect.com/download_file
[5] https://agsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/jgs.16671
Cédric Annweiler, Emmanuelle Faucon, Jean-Marc Sabatier et al., Neurological, Cognitive, and Behavioral Disorders during COVID-19: The Nitric Oxide Track. JAGS, SEPTEMBER 2020-VOL. 68, NO. 9, LETTERS TO THE EDITOR.