Le parallèle entre les symptômes des patients atteints d’homocystinurie classique et ceux des porteurs de trisomie 21 (syndrome de Down) (1)

Le parallèle entre les symptômes des patients atteints d’homocystinurie classique et ceux des porteurs de trisomie 21 (syndrome de Down)

Le Professeur Jérôme Lejeune avait établi un parallèle entre les symptômes des patients atteints d’homocystinurie et ceux des porteurs de trisomie 21, tous deux souffrant d’une déficience intellectuelle et d’une mutation du gène CBS.

Il a été rapporté que l'homocystinurie due à un déficit en CBS est causée par des mutations du gène CBS. Les mutations du CBS pourraient entraîner une perturbation de l'activité enzymatique, ce qui entraîne par conséquent une augmentation des niveaux d'homocystéine, un acide aminé potentiellement toxique responsable des patients atteints d'homocystinurie.

Le Pr Lejeune avait eu l’intuition suivante : puisque l’homocystinurie  est associée à une sous-expression du gène CBS, peut-être ce gène se trouve-t-il surexprimé au cours de la trisomie 21 avec, donc, un excès de l’enzyme pour laquelle il code.  Cette hypothèse fut confirmée en 1984.

Le terme « homocystinurie » se réfère à la présence d’homocystéine dans l’urine ; elle survient lorsque les taux sanguins d‘homocystéine, un acide aminé potentiellement toxique, sont élevés. Il existe différents types d‘homocystinurie, causés par différents dysfonctionnements du métabolisme de la méthionine.

L'homocystinurie classique a été décrite en 1962 par Carson et Neill. Il s'agit d'une maladie génétique rare (moins d'une personne sur 2 000). Elle est due à un déficit d'une enzyme, la cystathionine bêta-synthase (CBS), qui va provoquer l'accumulation (thésaurismose) dans l'organisme de produits toxiques que sont l'homocystéine et la méthionine.

Le gène de la cystathionine β-synthase (CBS) qui produit cette enzyme et qui est responsable du déficit en CBS, se trouve sur le chromosome 21, en position sous-télomérique 21q22.3.

Il a été rapporté que l'homocystinurie due à un déficit en CBS est causée par des mutations du gène CBS. Les mutations du CBS pourraient entraîner une perturbation de l'activité enzymatique. On note que les patients ont une activité enzymatique entre 0 et 10%, ceux qui sont améliorés par la pyridoxine (vitamine B6) gardant une petite activité enzymatique qui augmente avec le traitement..

La protéine CBS est une enzyme dépendante du pyridoxal-5’-phosphate (P5P, forme métaboliquement active de la vitamine B6) et catalyse la condensation de l'homocystéine avec l'homocystéine et la sérine pour former la cystathionine. Biochimiquement, la déficience de l'enzyme CBS entraîne une forte augmentation de l'homocystéinémie et donc une excrétion accrue d’homocystéine dans l’urine, une forte homocystinurie et se caractérise également par des concentrations plasmatiques élevées d'homocystéine et de méthionine et une diminution des niveaux de cystathionine et de cystéine dans les fluides corporels.

Rappelons que certaines études ont montré des niveaux réduits de vitamine B6 chez les personnes présentant le syndrome de Down, ce qui confirmerait les effets de la surexpression du gène CBS et d'une mutation de ce gène.

L'homocystéine est un acide aminé appartenant au métabolisme de la méthionine, situé au carrefour de deux voies métaboliques : la reméthylation et la trans-sulfuration.

La trans-sulfuration conduit à la dégradation de l’homocystéine en cystéine, précurseur du glutathion. Les deux enzymes qui catalysent cette voie, les cystathionine-bêta-synthase (CBS) et cystathionine-gamma-lyase (CGL), sont des enzymes B6-dépendantes.

L’homocystéine transfère son groupement thiol à une molécule de sérine qui deviendra une cystéine, les carbones restant de l’homocystéine rejoindront le cycle de Krebs. La première étape de condensation homocystéine-sérine est catalysée par l’enzyme, à coenzyme B6, CBS (cystathionine-β-synthase).  Il y a alors formation de la cystathionine. La cystathionine est ensuite coupée en donnant une cystéine et un alpha-cétobutarate.

En fonction des besoins en méthionine, environ 50% de l'homocystéine s'oriente vers la voie de la trans-sulfuration, voie irréversible, où elle peut être éliminée (sauf dans le cas d’une perturbation de l'activité enzymatique, qui entraîne une  augmentation de l'homocystéinémie, ce qui est le cas dans l’homocystinurie classique. On note que les patients ont une activité enzymatique entre 0 et 10% ; ceux qui sont améliorés par la pyridoxine gardaient auparavant une petite activité enzymatique). La trans-sulfuration conduit à la dégradation de l’homocystéine en cystéine, précurseur du glutathion. Les deux enzymes qui catalysent cette voie, les cystathionine-bêta-synthase (CBS) et cystathionine-gamma-lyase (CGL), sont des enzymes B6-dépendantes.

La voie de la reméthylation recycle l'homocystéine en méthionine à l'aide de la méthionine synthase (MS), dont l'un des substrats est synthétisé par la Méthylène Tétra Hydro Folate Réductase (MTHFR). Cette réaction demande la présence de méthyl-cobalamine (vitamine B12). Une deuxième voie de reméthylation est catalysée par la bétaïne-homocystéine-méthyl-transférase.

Ainsi, la concentration de l'homocystéine dépendra de la concentration en folates, vitamine B6, vitamine B12 et de l'activité des CBS et MTHFR.

Le traitement de l'homocystinurie classique est la pyridoxine (la vitamine B6) qui est le cofacteur de l'homocystéine et qui améliore nettement un tiers des patients.

Chez les patients se révélant répondeurs à la pyridoxine (c‘est-à-dire présentant une baisse significative de leur valeur d’homocystéine sous traitement par pyridoxine), de fortes doses de pyridoxine (vitamine B6) constitueront la base du traitement.

Les formes de vitamines B coenzymées, bio-identiques à celles utilisées dans l'organisme, ont souvent un effet plus puissant que les vitamines B classiques. Une forme coenzymatique de la vitamine B6 est le pyridoxal-5-phosphate (P5P), présent dans le complexe de vitamine B-nutrics.

Pour les patients ne présentant pas de baisse de leur taux d’homocystéine sous traitement par pyridoxine seule, des options thérapeutiques supplémentaires seront requises : régime pauvre en méthionine (éviction des aliments à forte teneur en protéines, boisson protéinée de substitution sans méthionine, aliments à faible teneur en protéines et sans protéine), supplémentation vitaminique par pyridoxine, acide folique et vitamine B12, bétaïne.