Vitamine A et syndrome de délétion du chromosome 22q11.2. Conséquences possibles sur la trisomie 22q11 et sur les manifestations neurologiques telles que la schizophrénie, l’insuffisance rénale, le retard de développement, la malignité et l’auto-immunité liés au chromosome 22q11.2.
Le syndrome de délétion du chromosome 22q11.2 est un trouble multi-organes connu pour sa gravité et sa pénétration variables chez les personnes touchées. Les problèmes cliniques comprennent des malformations congénitales, problèmes cardiaques comprenant des défauts de tractus sortant, hypoplasie du thymus, hypoparathyroïdie, et/ou dispositifs faciaux dysmorphiques. D’autres problèmes cliniques qui peuvent apparaître au fil du temps sont l'auto-immunité, l'insuffisance rénale, le retard de développement, la malignité et les manifestations neurologiques telles que la schizophrénie. La majorité des individus avec un syndrome de délétion (suppression) du chromosome 22q11.2 ont une délétion de 3 Mo de l’ADN sur le chromosome 22, menant à une haplo-insuffisance d’⁓ 106 gènes, qui composent des ARN codants, des ARN non codants et des pseudo-gènes. L’haplo-insuffisance conséquente de nombreux gènes codants est bien décrite, y compris les rôles principaux du facteur de transcription T-Box 1 Transcription Factor (TBX1) et de la région critique de DiGeorge 8 (DGCR8) dans les phénotypes cliniques. Cependant l’haplo-insuffisance de ces gènes ne peut pas expliquer à elle seule la variété énorme dans la sévérité et la pénétration des complications cliniques parmi les personnes affectées.
Il devient évident que les modifications génétiques et épigénétiques, tant à l’intérieur qu’à l’extérieur du chromosome 22q11.2, peuvent influencer considérablement les phénotypes cliniques du syndrome de délétion du chromosome 22q11.2.[1]
La carence de vitamine A pendant la grossesse reste un problème de santé publique dans les pays en développement en raison de son impact sur le fœtus en développement, en particulier le développement oculaire. Des niveaux élevés d’acide rétinoïque (RA) peuvent agir comme un tératogène qui provoque des phénotypes qui se chevauchent, tels que les syndromes de délétion (suppression) du chromosome 22q11.2. Ceci a été découvert après que des mères se sont vu prescrire de l’acide rétinoïque (RA) (trétinoïne, isotrétinoïne) comme traitement clinique pour l’acné, avec leurs enfants en bas âges nés avec des malformations congénitales telles que syndromes de délétion du chromosome 22q11.2. Mécaniquement l’acide rétinoïque (RA) supprime l’expression du gène TBX1. Ceci a été confirmé en utilisant des souris avec une haplo-insuffisance de la déhydrogénase de rétinaldéhyde 2 (Rald2), une enzyme exigée pour la synthèse de l’acide rétinoïque (RA). Les embryons Rald2+/- produisent moins d’acide rétinoïque (RA), augmentant les niveaux du gène TBX1. Dans le cadre d’une haplo-insuffisance du gène TBX1, la sévérité des défauts cardiaques a été réduite dans le contexte de Rald2. L’acide rétinoïque agit également pour modifier épigénétiquement l’accessibilité de la chromatine en régulant positivement l’expression du Monocytic Leukemia Zinc Finger (MOZ/Myst3/Kat6a), une histone acétyltransférase. MOZ, à son tour, régule positivement les niveaux de TBX1, avec des souris avec MOZ éliminé et celles avec des mutations de perte de fonction ayant moins de TBX1, avec TBX2, TBX5 et TBX9. Chez l’homme, les mutations hétérozygotes de MOZ mènent à un désordre syndromique comprenant maladie cardiaque congénitale, incapacité intellectuelle, et dispositifs faciaux dysmorphiques. En résumé, trop d’acide rétinoïque (RA) mène aux phénotypes cliniques tels que les syndromes de délétion (suppression) du chromosome 22q11.2, probablement par sa capacité de réduire l’expression de divers membres de la TBX-famille comprenant TBX1.[2]
Conséquence : Sauf en cas de carence pathologique en vitamine A, c'est-à-dire de carence due à l'alimentation ou à une autre cause qui peut être modifiée, les couples qui envisagent d’avoir un enfant devraient éviter de consommer trop (ou encore trop peu) de vitamine A sous forme d’acide rétinoïque au cours de la période précédant la fécondation et pendant une grossesse pour la mère pour éviter le syndrome de délétion (suppression) du chromosome 22q11.2 chez les nouveau-nés.
Autres dangers d’une surcharge en vitamine A exogène (hors alimentation naturelle)[3] :
- Lésions du foie chez 41 patients : 6 décès (cirrhose ou hépatite) après administration prolongée de vitamine A (95 000 à 400 000 UI/jour en moyenne pendant 7,2 ans, de 2 mois à 15 ans) pour des liaisons dermatologiques ; les apports recommandés par jour sont de 5 000 UI pour les hommes, 4 000 pour les femmes, et 2 000 pour les enfants de 1 à 3 ans, 2 500 de 4 à 6 ans. Nutr reviews, 1991, 49 (10) 309-312.
- Risques tératogènes chez la femme enceinte, aux périodes sensibles de l’embryogenèse (50 000 UI en une seule prise pour un sujet de 60 kg suffit : « la plus stricte prudence doit être respectée en matière de vitamine A pour les jeunes femmes » et donc il faut absolument éviter les doses massives qui entraînent dès la première dose une augmentation significative du taux d’acide rétinoïque circulant.)
- À surveiller et limiter : certains compléments alimentaires à visée esthétique (beauté de la peau, des cheveux, des ongles) non sans risques ; les foies d’agneau et de veau (sauf ceux « élevés sous la mère ») pour leur teneur considérable en vitamine A (de 66 000 à 130 000 UI pour 100 g).
Conséquences possibles sur la trisomie 22q11 :
Dans le cas particulier d’une personne porteuse d'une trisomie 22q11, la consommation élevée et régulière de vitamine A sous forme d’acide rétinoïque pourrait permettre d’atténuer les effets de la présence du chromosome 22q11 surnuméraire en réduisant la surexpression du gène TBX1.
Le locus 22q11.2 comprend le gène TBX1 qui régule l’expression de près de 2 000 gènes. La surexpression du gène TBX1 pourrait être responsable de la majorité des problèmes liés à la trisomie 22q11.
Il reste à vérifier également si dans le cas particulier d’un couple qui envisage d’avoir un enfant, dont la future mère ou/et le futur père sont porteurs d'une trisomie 22q11 ou encore en cas d’antécédent de naissance d’un enfant porteur d’une trisomie 22q11, la consommation élevée et régulière par les futurs parents de vitamine A sous forme d’acide rétinoïque au cours de la période précédant la fécondation et au début d'une grossesse pour la mère pourrait permettre d’atténuer aussi les effets de la présence du chromosome 22q11 surnuméraire par délétion du locus 22q11.2 comprenant le gène TBX1 chez le fœtus.
Conséquences sur les manifestations neurologiques telles que la schizophrénie, l’insuffisance rénale, le retard de développement, la malignité et l’auto-immunité liés au chromosome 22q11.2 :
La consommation élevée et régulière de vitamine A sous forme d’acide rétinoïque pourrait améliorer les manifestations neurologiques telles que la schizophrénie, ainsi que l’insuffisance rénale, le retard de développement, la malignité et l’auto-immunité liés au chromosome 22q11.2.
/image%2F3270201%2F20201201%2Fob_bfd9e0_foie-de-morue-eckmuehl.jpg)
Les principales sources de vitamine A (Rétinol) sont : laitages (de brebis et de chèvre, les seuls recommandés), huile de foie de poisson, jaune d’œuf, fruits : abricots, pêche, melon… légumes : carotte, tomate, potimarron (β-carotène ou provitamine A), céréales : Petit épeautre appelé aussi engrain (seule céréale à être bien tolérée par les rhumatisants).
Le foie de morue et de l’huile de foie de morue dans le cas particulier d’un problème lié au chromosome 22q11.2 :
Le foie de morue contient 30 000 µg de vitamine A (rétinol) soit 100 000 UI pour 100 g, le foie de morue cru 5 100 µg soit 17 000 UI pour 100 g.[4]
Une boîte de conserve de foie de morue avec son huile exsudée de 121g de produit entier contient 12 100 µg de vitamine A (rétinol) soit 40 333 UI, c’est-à-dire 15,125 fois l’apport de référence.
Il est donc conseillé, une fois par semaine environ pour un problème lié au chromosome 22q11.2 ou/et avant la fécondation, d'essayer de répartir le contenu d’une boîte de conserve de foie de morue et d’huile de foie de morue entre plusieurs personnes, en distribuant foie de morue et huile de foie de morue afin de parvenir à un maximum de 5 fois environ l’apport de référence (40 g environ au maximum dont, pour une femme, plutôt du foie de morue et une cuillère à café d’huile de foie de morue) et, pour une femme, suivant l'envie pendant une grossesse, sans dépasser toutefois la limite d'une fois par semaine environ.
[1] Qiumei Du, M. Teresa de la Morena et Nicolai S.C. van Oers, The Genetics and Epigenetics of 22q11.2 Deletion Syndrome.
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fgene.2019.01365/full
[2] Qiumei Du, M. Teresa de la Morena et Nicolai S.C. van Oers, The Genetics and Epigenetics of 22q11.2 Deletion Syndrome.
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fgene.2019.01365/full
[3] Christine BOUGUET-JOYEUX, Guide pratique de la gastronomie familiale, L’art et le plaisir pour la santé, Éd. F.-X. de Guibert.