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Le rôle de la vitamine B6 et de la trans-sulfuration pour le cycle de Krebs[1]

L’association magnésium et vitamine B6 permettrait une potentialisation de leurs actions qui seraient interdépendantes. La vitamine B6 permet l'absorption du magnésium au niveau cellulaire, et le magnésium une bonne utilisation de la vitamine B6 par l'organisme.[2]

L’homocystéine transfère son groupement thiol à une molécule de sérine qui deviendra une cystéine, les carbones restant de l’homocystéine rejoindront le cycle de Krebs. La première étape de condensation homocystéine-sérine est catalysée par une enzyme à coenzyme B6, la CBS (cystathionine-β-synthase). Il y a alors formation de la cystathionine. Celle-ci est ensuite coupée en donnant une cystéine et un alpha-cétobutarate.

Figure 1 : Métabolisme du MTHFR : cycle folate, cycle méthionine, trans-sulfuration et hyperhomocystéinémie

5-MTHF: 5-méthyltétrahydrofolate ;

5,10-MTHF : 5,10-méthyltétrahydrofolate ;

BAX: protéine X associée à Bcl-2 ;

BHMT: bétaïne-homocystéine S-méthyltransférase ;

CBS: cystathionine-bêta-synthase ;

CGL: cystathionine-gamma-lyase ;

DHF: dihydrofolate (vitamine B9) ;

DMG: diméthylglycine ;

dTMP: thymidine monophosphate ;

dUMP: désoxyuridine monophosphate ;

FAD : flavine adénine dinucléotide ;

FTHF: 10-formyltétrahydrofolate ;

MS: méthionine synthase ;

MTHFR: méhtylènetétrahydrofolate réductase ;

SAH: S-adénosyl-L-homocystéine ;

SAM (SAMe): S-adénosyl-L-méthionine ;

THF: tétrahydrofolate.

Les réactions de trans-sulfuration de l’homocystéine[3]

L'homocystéine est un acide aminé appartenant au métabolisme de la méthionine, situé au carrefour de deux voies métaboliques : la transsulfuration et la reméthylation (fig. 1). En fonction des besoins en méthionine, environ 50% de l'homocystéine s'oriente vers la voie de la trans-sulfuration, voie irréversible, où elle où elle peut être éliminée. La trans-sulfuration conduit à la dégradation de l’homocystéine en cystéine, précurseur du glutathion. Les deux enzymes qui catalysent cette voie, les cystathionine-béta-synthase (CBS) et cystathionine-gamma-lyase (CGL), sont des enzymes B6-dépendantes.

L’homocystéine est transformée en cystathionine en présence de l’enzyme cysthathionine-béta-synthase (CBS) à coenzyme B6. Les formes de vitamines B coenzymées, bio-identiques à celles utilisées dans l'organisme, ont souvent un effet plus puissant que les vitamines B classiques. Une forme coenzymatique de la vitamine B6 est le pyridoxal-5-phosphate (PLP, présent dans le complexe de vitamine B-nutrics).

La cystathionine est ensuite coupée en donnant une cystéine et un alpha-cétobutarate.

La voie de la reméthylation recycle l'homocystéine en méthionine à l'aide de la méthionine synthase, dont l'un des substrats est synthétisé par la Méthylène Tétra Hydro Folate Réductase (MTHFR). Cette réaction demande la présence de méthyl-cobalamine (vitamine B12). Une deuxième voie de reméthylation est catalysée par la bétaïne-homocystéine-méthyl-transférase. Ainsi, la concentration de l'homocystéine dépendra de la concentration en folates, vitamine B6, vitamine B12 et de l'activité des CBS et MTHFR.

Troubles du métabolisme de la vitamine B6

Le gène CBS (cystathionine béta-synthase) : une clé stratégique pour la recherche[4]

La fondation Jérôme Lejeune investit depuis de nombreuses années sur le gène CBS, porté par le chromosome 21 et qu’elle considère comme une cible privilégiée dans la recherche sur la trisomie 21. Les dernières publications apportent des informations déterminantes sur le rôle de ce gène dans le déficit intellectuel de la trisomie 21 et ouvrent des pistes thérapeutiques très concrètes.

En 2003, le Professeur Kamoun, chef de service de biochimie à l’hôpital Necker-Enfants malades, reprenait une intuition clinique du Professeur Jérôme Lejeune et parvenant à démontrer le rôle crucial de l’enzyme CBS dans la trisomie 21. À cette époque, cet éminent biochimiste avait alors validé l’hypothèse de la toxicité du sulfure d’hydrogène (H2S), un gaz intracellulaire notamment produit dans les cellules du cerveau (neurones) par l’enzyme CBS. Les personnes porteuses de trisomie 21 ayant trois exemplaires du gène CBS – au lieu de deux – dans chacune de leurs cellules, seraient-elles victimes d’une surproduction de ce gaz toxique affectant notamment les neurones ?

Pour aller plus loin dans la connaissance de CBS, de nombreux travaux furent conduits, en France et à l’international, et donnèrent lieu à des publications, notamment dans l’équipe du Professeur Hérault à l’IGBMC (Illkrch), qui mit au point des modèles animaux (souris) permettant de confirmer l’importance du gène CBS et son rôle dans les troubles de la cognition. La même équipe vient de mettre en lumière l’interaction entre le gène CBS et le gène DYRK1a, autre cible thérapeutique et axe de recherche majeur soutenu historiquement par la Fondation Jérôme Lejeune.

La présence de l’enzyme CBS dans les cellules du cerveau ainsi que dans de nombreux autres organes est un fait avéré. Son implication est démontrée dans plusieurs pathologies, principalement dans le cancer du côlon ou des ovaires. CBS interviendrait également dans les phénomènes de dilatation des vaisseaux liés au cancer, dans la multiplication des cellules, de façon directe ou par l’intermédiaire du gaz qu’elle produit, le H2S.

Des publications récentes, provenant notamment des travaux d’équipes italiennes et américaines, relancent encore, s’il en était besoin, l’intérêt de la Fondation Jérôme Lejeune pour CBS. La surexpression de CBS serait à l’origine de troubles de la mitochondrie (organites responsables de l’énergie cellulaire) chez les personnes porteuses de trisomie 21 et H2S en serait l’auteur.

Le gène phosphatase alcaline (ALPL ou PAL)

 

 

Mutations du gène phosphatase alcaline (ALPL ou PAL), concentration en vitamine B6 et importance de l’apport complémentaire de pyridoxal-5-phosphate (PLP, forme active de la vitamine B6, présente dans le complexe de vitamine B-nutrics). [5]

 

Pour étudier les facteurs génétiques affectant les vitamines B6, B12, le folate et l'homocystéine circulants, une analyse d'association pangénomique a été réalisée dans les études InCHIANTI (N = 1175), SardiNIA (N = 1115) et BLSA (N = 640). Les premiers loci ont été répliqués dans un échantillon indépendant de 687 participants à l'étude Progetto Nutrizione. Les polymorphismes du gène ALPL (rs4654748, p = 8,30 × 10-18) étaient associés à la vitamine B6. Le gène ALPL influence probablement le catabolisme de la vitamine B6. Ces résultats mettent en évidence les mécanismes qui affectent les taux sériques de vitamine B6.

Le métabolisme monocarboné (MCO) est un processus par lequel le folate transfère des groupes monocarbonés dans divers processus biologiques, notamment la synthèse de l'ADN, la méthylation et le métabolisme de l'homocystéine. Les vitamines B hydrosolubles, le folate, la vitamine B6 et la vitamine B12, jouent des rôles clés en tant que cofacteurs ou substrats enzymatiques dans le MCO. Les patients présentant une carence en ces vitamines peuvent développer une anémie (MIM 170900 et 261100) et, dans le cas d'une carence en vitamine B12, des problèmes neurologiques. Des déficiences infracliniques pendant la grossesse ont été associées à des anomalies du tube neural (ATN [MIM 601634]). Chez l’adulte, une carence en vitamine B subclinique a été associée à un risque accru de coronaropathie (CAD [MIM 607339]) et certains cancers tels que le cancer colorectal (CRC [MIM 114500]).

Le mécanisme exact qui lie les vitamines B à la santé humaine est inconnu, mais impliquerait les voies métaboliques du MCO. L'une des principales hypothèses concernant l'effet protecteur des vitamines B sur les coronaropathies (CAD) est que les carences en folate, vitamine B12 et vitamine B6 augmentent la production et diminuent le catabolisme de l'homocystéine, facteur de risque indépendant de la CAD. L'homocystéine affecte divers processus proathérogènes, notamment l'inflammation, la thrombose, le dysfonctionnement endothélial et la prolifération des cellules des muscles lisses vasculaires. La carence en folate altère l’expression des gènes par des changements dans le modèle de méthylation de l'ADN et des histones.

Des associations significatives à l'échelle du génome ont été observées pour les concentrations de vitamine B6, B12 et d'homocystéine. La vitamine B6 n'ayant été mesurée que dans l'étude InCHIANTI, la GWA de 484 115 SNPs autosomiques a été évaluée avec un seuil de valeur de P corrigé par Bonferroni de 1 × 10-7. Trois SNP ayant atteint le seuil étaient situés dans une région présentant un déséquilibre de liaison élevé (DL) comprenant la famille de points de rupture de neuroblastome, le membre 3 (NBPF3 [MIM ​​612367]), et environ 12–50 kb en amont du gène de la phosphatase alcaline non spécifique du tissu (ALPL [ MIM 171760]). Le SNP le plus significatif était rs4654748 (P = 1,21 × 10-8), dans lequel la présence de l'allèle C était associée à des concentrations inférieures de vitamine B6 (1,38 ng / mL). Cette association a été reproduite dans l'étude Progetto Nutrizione (rs4654748; ALPL P = 2,08 × 10-11). Une méta-analyse pondérée en fonction de la taille de l'échantillon dans les deux études a abouti à une valeur de P de 8,3 × 10-18 et de vitamine B6 inférieure par copie de l'allèle C (1,45 ng / mL).

Des mutations dans le gène ALPL provoquent une hypophosphotasie (MIM 241510, 231500 et 146300), une erreur innée du métabolisme caractérisée par une absence modérée ou complète d'activité de la phosphatase alcaline (PAL). Une des caractéristiques de l'hypophosphatasie est l'accumulation de phospho-composés, y compris de la vitamine B6. Toutes les mutations d'hypophophatasie identifiées, dont beaucoup sont des mutations aberrantes, se trouvent dans le gène ALPL. Mécaniquement, la PAL est l'enzyme principale impliquée dans la clairance de la vitamine B6, et, par conséquent, la teneur plus faible en vitamine B6 chez les porteurs de l'allèle C résulte probablement d'une clairance plus efficace de la vitamine.

 

 


[5] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2667971/

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