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Neurosciences pour la médecine de la toxicomanie : de la prévention à la réadaptation - Méthodes et interventions[1]

Résumé

L'abus de drogues représente une charge de morbidité considérable et a d'énormes impacts économiques sur les sociétés. Au fil des ans, peu de médicaments ont été développés pour un usage clinique. Leur utilisation est dotée de plusieurs limitations, dont une efficacité partielle ou des effets secondaires importants. D'autre part, l'avancement réussi de ces composés fournit une preuve de concept importante pour la faisabilité des programmes de développement de médicaments dans le domaine de la toxicomanie. Ces dernières années, une mine d'informations a été générée sur les mécanismes psychologiques, les facteurs de prédisposition génétiques ou épigénétiques et les adaptations neurobiologiques induites par la consommation de drogues qui interagissent les unes avec les autres pour contribuer à la progression de la maladie. Il est maintenant clair que la dépendance se développe par phases, de l'utilisation récréative initiale à la consommation excessive et à la recherche compulsive de drogue, avec un passage du renforcement positif au renforcement négatif conduisant à des comportements motivés. Une meilleure compréhension de ces mécanismes a ouvert de nouvelles perspectives dans les programmes de développement de médicaments. L'attention des chercheurs s'est déplacée de l'étude des cibles classiques associées à la récompense aux substrats biologiques responsables du renforcement négatif, de la perte de contrôle des impulsions et des mécanismes inadaptés résultant d'une consommation prolongée de drogues. De ces recherches, plusieurs nouvelles cibles biologiques pour le développement de thérapies innovantes ont commencé à émerger. Ce chapitre offre un aperçu des cibles actuellement à l'étude pour le développement de nouveaux médicaments pour la toxicomanie. Ce travail n'est pas exhaustif mais fournit plutôt quelques exemples de l'avancée de ces recherches ces dernières années grâce aux études menées dans notre laboratoire.

4.4 Neuropeptide S

Le neuropeptide S (NPS) est un peptide de 20 acides aminés identifié comme le ligand endogène du récepteur 154 couplé aux protéines G désorphanisé (GPCR 154), qui est actuellement nommé récepteur NPS (NPSR). Le NPS est produit exclusivement dans trois régions du tronc cérébral, la zone péri-LC, le noyau trijumeau sensoriel principal et le noyau parabrachial latéral. Inversement, le NPSR est largement distribué dans tout le cerveau. La caractéristique la plus particulière du NPS est son profil physiopharmacologique paradoxal car il s'agit d'un neuropeptide prostress doté de propriétés de type anxiolytique (Cannella et al., 2013 ; Xu et al., 2004, 2007).

L'administration centrale de NPS a réduit la consommation d'alcool et l'auto-administration de manière sélective chez les rats P préférant l'alcool par rapport aux témoins NP non préférant (Badia-Elder et al., 2008; Cannella et al., 2009a,b). De plus, un effet associé aux effets anxiolytiques du NPS dans la consommation excessive d'alcool chez les rats P est associé à la capacité de l'alcool à les soulager de l'anxiété (Badia-Elder et al., 2008; Ciccocioppo et al., 2006). Récemment, il a été montré que l'antagoniste du NPSR peut diminuer l'auto-administration d'alcool chez les rats non préférants (Thorsell et al., 2013), ce qui suggère que ce système peut avoir des effets différentiels chez les sujets préférant l'alcool par rapport aux sujets non préférants. Il a également été démontré que les antagonistes du NPSR affaiblissent l'auto-administration de cocaïne (Schmoutz et al., 2012) et certaines conséquences de l'intoxication et du sevrage à l'alcool et à la morphine (Ghazal et al., 2013 ; Ruggeri et al., 2010). Par exemple, l'ARNm du NPSR a augmenté chez les rats postdépendants, chez lesquels les effets de type anxiolytique du NPS étaient plus prononcés (Ghazal et al., 2013; Ruggeri et al., 2010). Cette découverte peut suggérer qu'une expression accrue de NPSR peut être une neuroadaptation visant à faire face au syndrome de sevrage. Plusieurs études ont établi un lien entre les effets de pro-éveil et de prostress du NPS avec le rétablissement de la recherche de drogue. Il a été démontré que le NPS, administré par ICV ou dans la LH, potentialisait le rétablissement de la recherche d'éthanol induite par des stimuli environnementaux précédemment associés à la disponibilité d'éthanol et de cocaïne. L'effet du NPS était spécifique et n'a pas été observé suite à une réexposition à des indices prédictifs de solutions non gratifiantes (Cannella et al., 2009a ; Kallupi et al., 2010). Le rôle permissif du NPS sur la recherche d'éthanol et de cocaïne a été médié par le système Hcrt-1/OxA car l'administration périphérique de l'antagoniste des récepteurs OX1 SB334867 l'a complètement bloqué (Cannella et al., 2009a ; Kallupi et al., 2010). Une enquête plus approfondie a démontré que le NPS active les neurones Hcrt-1/OxA qui se projettent de la LH vers le BNST et le PVN, deux domaines classiquement impliqués dans la modulation de la réponse au stress ; l'inhibition sélective des récepteurs Ox1 dans ces deux domaines a complètement aboli la recherche de drogue provoquée par le NPS (Ubaldi et al., 2015). Ensemble, ces résultats suggèrent que l'amélioration de la réponse de recherche par le NPS est médiée par des mécanismes de prostress et de pro-éveil liés à l'activation du système Ox1 (Smith et al., 2006). Les antagonistes de NPSR représentent une nouvelle voie possible pour développer un traitement de prévention des rechutes qui peut représenter une alternative aux antagonistes Hcrt-1/OxA. La recherche liant le système NPS à la dépendance chez l'homme en est encore à ses balbutiements ; cependant, des découvertes intéressantes commencent à émerger. Par exemple, on sait maintenant que chez l'homme, le NPSR est présent sous deux isoformes dérivant d'un polymorphisme nucléotidique unique A>T, entraînant un échange Asn107Ile, qui confère une puissance 10 fois plus élevée à l'isoforme NPSR107Ile (Reinscheid et al., 2005). Cette isoforme de NPSR est associée à l'impulsivité, à la sensibilité au stress et à la consommation d'alcool (Laas et al., 2014, 2015), ce qui est conforme aux données précliniques indiquant que le surfonctionnement du système peut être lié à une propension accrue à la rechute (Cannella et al., 2009a ; Kallupi et al., 2010 ; Paneda et al., 2009).

Peptides et stress[2]

Résumé

De nombreux troubles répandus aujourd'hui découlent de l'activation chronique de notre système de réponse au stress, un système biologiquement destiné à être utilisé lors d'une exposition aiguë et de courte durée au stress. La régulation de la réponse générale au stress, de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et de l'activation du système nerveux sympathique, est bien connue. Cependant, de nombreux neuropeptides participent à la régulation centrale d'autres composants de la réponse comportementale et endocrinienne au stress. Le chapitre se concentrera sur la façon dont les neuropeptides régulent les phénomènes liés au stress (réponses comportementales et endocriniennes), ainsi que sur la façon dont les neuropeptides eux-mêmes sont régulés (modèle d'expression, activité et actions) par l'exposition de l'individu au stress. Le neuropeptide le plus connu impliqué dans la régulation du stress à médiation centrale est l'hormone de libération de la corticotrophine (CRH), un neuropeptide anxiogène endogène. Le neuropeptide anxiolytique le plus courant est le neuropeptide Y (NPY). Dans ce chapitre, seule leur implication dans les événements centraux liés au stress et à l'anxiété sera abordée. De plus, les neuropeptides suivants seront discutés : les urocortines, la substance P, le neuropeptide S et la vasopressine.

INTRODUCTION

Les neuropeptides sont impliqués dans la régulation centrale et la médiation de nombreux comportements. Leur abondance relative et leurs modèles d'expression régionaux, ainsi que leur diversité structurelle et fonctionnelle, peuvent indiquer une implication dans le réglage fin des comportements et des réponses régulés de manière centrale. Les neuropeptides ont tendance à exercer un effet modulateur de longue durée sur les neurotransmetteurs à petites molécules avec lesquels ils colocalisent, en régulant les temps de réponse des seconds messagers et des systèmes de signalisation intracellulaire. Ainsi, les neuropeptides sont importants pour l'adaptation du système nerveux aux changements des conditions physiologiques. Pour comprendre la place des neuropeptides dans la régulation de mécanismes complexes tels que le stress et les événements liés au stress, un rappel des concepts impliqués dans la réponse générale au stress ainsi que les mécanismes endocriniens seront présentés ici. Après cela, une brève description résumée de chaque neuropeptide est donnée et le rôle du neuropeptide dans les événements liés au stress est décrit.

Neuropeptide S

Le neuropeptide S, un peptide de 20 acides aminés nommé d'après sa sérine N-terminale hautement conservée, est un neuropeptide récemment identifié avec des propriétés anxiolytiques et favorisant l'activité. Il a été révélé par pharmacologie inverse comme étant le ligand d'un ancien récepteur orphelin couplé à la protéine G (PGR14; GPR154; VRR1). L'activation du récepteur NPS induit une élévation du Ca2+ et de l'AMPc intracellulaires, impliquant le couplage du récepteur NPS aux protéines Gq et Gs et une excitabilité cellulaire accrue qui en résulte. L'ARNm du NPSR1 humain code pour huit variants d'épissage dont seulement deux, hNPSR1-A et hNPSR1-B, sont des récepteurs fonctionnels. Chez les rongeurs, il n'existe qu'un seul NPSR et il présente une forte similitude avec hNPSR1-A.

Comme avec de nombreux autres neuropeptides, le NPS a une forte conservation de séquence à travers les espèces et est évolutif. L'acide aminé N-terminal dans toutes les espèces animales est une sérine, et la séquence N-terminale Ser-Phe-Arg-Asn-Gly-Val-Gly est identique dans toutes les espèces, indiquant peut-être une représentation du noyau bioactif du peptide. Le précurseur du peptide NPS (ppNPS ; 89 acides aminés) contient un peptide signal hydrophobe et une paire de résidus basiques en plus de la séquence NPS mature. Bien que les ARNm du NPS et de son récepteur soient exprimés dans de nombreux tissus, y compris la glande thyroïde et le cerveau, dans le cerveau, l'expression du NPS est principalement limitée à trois noyaux du tronc cérébral - et à la zone adjacente au locus coeruleus, au noyau parabrachial latéral et au noyau principal du trijumeau. De plus, quelques neurones dispersés exprimant le NPS ont été détectés dans l'amygdale médiale et l'hypothalamus dorsomédial. La plupart des cellules exprimant le NPS dans la zone adjacente au locus coeruleus et au noyau trijumeau principal sont des neurones glutamatergiques. Dans la zone adjacente au locus coeruleus, il existe également une expression de NPS dans les neurones cholinergiques. Dans le noyau parabrachial latéral, NPS est coexprimé avec CRH.

Contrairement au ppNPS, le récepteur NPS est largement exprimé dans le système nerveux central. Des niveaux élevés d'expression d'ARNm NPSR peuvent être détectés dans le thalamus, l'hypothalamus, le cortex, les noyaux olfactifs, l'amygdale et le subiculum. Le modèle d'expression du récepteur NPS est révélateur du rôle confirmé du système NPS/NPSR dans l'éveil, l'anxiété et la régulation de la prise alimentaire. L'administration centrale de NPS augmente l'activité locomotrice chez les souris naïves et habituées. De plus, il a été montré dans plusieurs modèles comportementaux de comportement anxieux que l'administration centrale de NPS est anxiolytique. Des preuves supplémentaires du rôle du NPS dans la régulation des comportements et des mesures liés au stress proviennent d'une étude indiquant que l'administration centrale de NPS réduit considérablement la réponse hyperthermique induite par le stress. Au contraire, le NPS ne semble pas avoir un effet de type antidépresseur, tel que mesuré dans le test de suspension de queue de souris.

En ce qui concerne les interactions avec d'autres systèmes neuropeptidiques, l'administration centrale de NPS active l'expression de c-fos dans les neurones immunoréactifs hypocrétine-1/orexine-A (Hcrt-1/Ox-A) dans l'hypothalamus latéral et dans la région périfornique. De plus, le NPS est colocalisé avec la CRH dans le noyau parabrachial. La CRH agit dans la face dorsale du brachium et du locus subcoeruleus pour augmenter l'ACTH et l'AVP plasmatiques par des actions dans le noyau parabrachial médial. L'administration intracérébroventriculaire de NPS stimule l'activité de l'axe HPA et conduit à une augmentation des taux plasmatiques d'ACTH et de corticostérone chez le rat. Ni l'administration icv ni iPVN de NPS n'a stimulé la libération de LH ou de TSH, suggérant un effet direct et spécifique du NPS sur l'axe HPA. De plus, le traitement des segments hypophysaires avec du NPS n'a pas modifié la libération d'ACTH, ce qui suggère que le NPS n'a pas d'effet direct sur l'hypophyse. Il est donc probable que les effets du NPS sur l'axe HPA soient médiés via l'hypothalamus via la libération de CRH et d'AVP.

Il est également intéressant de noter que le NPS induit non seulement une activité locomotrice, mais également un comportement de type anxiété, tel que mesuré dans le test de la boîte claire-obscure, et un comportement de recherche de cocaïne (rétablissement) via un mécanisme dépendant du récepteur CRH-1. Ainsi, le NPS est d'une part anxiolytique et d'autre part il est inducteur d'activité, active l'axe HPA et induit la réactivation de la recherche médicamenteuse, probablement par un mécanisme CRH-dépendant.

Adaptations moléculaires dans les circuits mésolimbiques et l'apport pathologique d'éthanol[3]

Résumé

Il est très difficile pour les humains souffrant de troubles liés à la consommation d'alcool de surmonter les fortes motivations psychologiques et physiques qui semblent contraindre la consommation d'alcool malgré les conséquences sociales, personnelles, physiques et juridiques défavorables. Les neuroadaptations qui se produisent après une consommation d'alcool à long terme jouent probablement un rôle essentiel dans cette motivation inadaptée à poursuivre l'alcool. Ici, nous abordons les neuroadaptations au sein des circuits mésolimbiques et connexes (principalement le noyau accumbens, NAcb et l'aire tegmentale ventrale [VTA]) qui ont été observées à l'aide de modèles précliniques de rongeurs et qui peuvent servir à promouvoir la consommation pathologique ou d'autres comportements liés à l'alcool. Nous nous concentrons en particulier sur les modifications fonctionnelles des canaux ioniques, des récepteurs GABA et dopamine, et de plusieurs neuropeptides. L'identification de tels changements neuroadaptatifs dans les modèles d'admission précliniques peut soutenir le développement de nouvelles interventions thérapeutiques pour l'alcoolisme.

Autres peptides et modulateurs

Il a été démontré qu'un certain nombre de peptides et de modulateurs modèrent la consommation aiguë d'éthanol. Des études récentes ont également commencé à démontrer des adaptations dans des modulateurs autres que le CRF. L'exposition passive chronique à l'éthanol qui induit une dépendance est associée à une augmentation de l'ARNm du neuropeptide-S (NPS) dans l'amygdale et dans plusieurs autres zones (Ruggeri et al., 2010). Fait intéressant, les animaux dépendants montrent également un effet anxiolytique plus important de la perfusion intracrânienne de NPS. Certains modèles d'exposition intense à l'éthanol et de sevrage ont suggéré qu'une motivation accrue pour l'éthanol peut survenir en raison d'une anxiété accrue (par exemple, Overstreet et al., 2007), suggérant que les adaptations du NPS peuvent servir à contrer l'augmentation de la consommation d'éthanol en raison d'une anxiété accrue. Des changements ont également été observés dans les systèmes opiacés (voir également le chapitre 19). Chez les rats dépendants de la vapeur mais pas chez les rats non dépendants, l'exposition chronique à l'éthanol entraîne une augmentation des taux de NAcb de la dynorphine, agoniste des récepteurs kappa-opiacés, et l'auto-administration d'éthanol est réduite par les antagonistes des récepteurs kappa-opiacés intra-NAcb (Nealey, Smith, Davis, Smith et Walker, 2011). En outre, l'exposition à l'éthanol par voie vapeur diminue la sérotonine (5HT) mais augmente les niveaux de récepteurs 5HT2C dans le NAcb/striatum, et les antagonistes intra-NAcb shell 5HT2C ont réduit la consommation d'éthanol chez les rats dépendants mais non chez les non dépendants (Yoshimoto et al., 2012 ; voir la figure 4.1).

Figure 4.1. Neuro-adaptations mésolimbiques possibles après une prise ou une exposition prolongée à l'éthanol.

La figure résume les principales adaptations observées dans les neurones centraux NAcb et les neurones dopaminergiques VTA après une exposition prolongée à l'éthanol. Les adaptations affichées du côté gauche du neurone sont excitatrices, celles du côté droit du neurone inhibitrices. Pour le NAcb, les adaptations au sommet du neurone indiquent des changements après une prise volontaire, tandis que celles au bas du neurone indiquent des changements liés à l'exposition passive à l'éthanol (pour le VTA, la plupart des changements ont été étudiés après une exposition passive à l'éthanol). Les italiques indiquent des changements chez l'homme peut-être pas vus chez les rongeurs. Le gras indique les principaux changements observés chez l'homme qui pourraient également être observés chez les rongeurs (bien qu'il puisse encore y avoir des résultats mitigés dans les études sur les rongeurs). Le point d'interrogation indique que les preuves d'une adaptation particulière sont plus faibles. Les changements possibles dans la coquille NAcb, y compris l'augmentation de l'activité de la dynorphine et de la 5HT2C, ne sont pas représentés.

 
 

[1] Massimo Ubaldi, Nazzareno Cannella, Roberto Ciccocioppo (2016).  Neuroscience for Addiction Medicine: From Prevention to Rehabilitation – Methods and Interventions. Progress in Brain Research. https://doi.org/10.1016/bs.pbr.2015.07.018

[2] Annika Thorsell (2013). Peptides and stress. Handbook of Biologically Active Peptides (Second Edition). https://doi.org/10.1016/B978-0-12-385095-9.00256-6

[3] F. Woodward Hopf, Garret D. Stuber, Chapter 4 – Molecular Adaptations in Mesolimbic Circuitry and Pathological Ethanol Intake. Neurobiology of Alcohol Dependence, 2014, pages 65-81.

https://doi.org/10.1016/B978-0-12-405941-2.00004-3