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Prévenir l'atrophie de la matière grise liée à la maladie d'Alzheimer par un traitement aux vitamines B.[1]

 

Résumé

Est-il possible de prévenir l'atrophie des régions cérébrales clés liées au déclin cognitif et à la maladie d'Alzheimer (MA) ? Une approche consiste à modifier les facteurs de risque « non génétiques », par exemple en abaissant l'homocystéine plasmatique élevée à l'aide de vitamines B. Dans une première étude contrôlée randomisée sur des sujets âgés présentant un risque accru de démence (troubles cognitifs légers selon les critères de Petersen de 2004), nous avons montré qu'un traitement à haute dose de vitamine B (acide folique 0,8 mg, vitamine B6 20 mg, vitamine B12 0,5 mg) a ralenti le rétrécissement de l'ensemble du volume cérébral sur 2 ans. Ici, nous allons plus loin en démontrant que le traitement aux vitamines B réduit, jusqu'à sept fois, l'atrophie cérébrale dans les régions de la matière grise (MG) spécifiquement vulnérables au processus de la MA, y compris le lobe temporal médian. Dans le groupe placebo, des taux d'homocystéine plus élevés au départ sont associés à une atrophie de la MG plus rapide, mais cet effet délétère est largement prévenu par le traitement aux vitamines B. Nous montrons en outre que l'effet bénéfique des vitamines B est limité aux participants ayant un taux élevé d'homocystéine (au-dessus de la médiane, 11 µmol/L) et que, chez ces participants, une analyse causale du réseau bayésien indique la chaîne d'événements suivante : les vitamines B réduisent l'homocystéine, ce qui conduit directement à une diminution de l'atrophie de la MG, ralentissant ainsi le déclin cognitif. Nos résultats montrent que la supplémentation en vitamines B peut ralentir l'atrophie de régions cérébrales spécifiques qui sont un élément clé du processus de la MA et qui sont associées au déclin cognitif. D'autres essais de supplémentation en vitamines B portant sur des sujets âgés présentant des taux élevés d'homocystéine sont nécessaires pour voir si la progression vers la démence peut être évitée.

La prévention de la maladie d'Alzheimer (MA) est un enjeu majeur de santé publique, mais plusieurs thérapies prometteuses ciblant la β-amyloïde ont échoué dans des essais cliniques de stade avancé. Une approche alternative consiste à modifier les facteurs de risque « non génétiques » et à traiter les personnes à risque de développer une démence avant qu'elles ne développent les principaux symptômes. De nombreuses études transversales et prospectives ont montré que des niveaux élevés d'homocystéine plasmatique totale (Hcyt) sont associés à des troubles cognitifs, à la MA ou à la démence vasculaire, mais des essais contrôlés randomisés portant sur un traitement réduisant l'Hcyt à l'aide d’une supplémentation de vitamines B ont montré des résultats incohérents sur la fonction cognitive. Des facteurs tels que la posologie, la combinaison vitaminique, la durée du traitement et la population traitée expliquent peut-être certaines des divergences. Un autre facteur qui peut expliquer les divergences dans ces essais est la concentration d'Hcyt de base : par exemple, il a été constaté que les sujets ayant une Hcyt légèrement élevée ressentent un effet bénéfique du traitement par les vitamines B sur le déclin cognitif.

Pour les essais visant à ralentir la progression du déclin cognitif, la conception habituelle comprend des évaluations neuropsychologiques. Malheureusement, ces tests sont soumis à des fluctuations à court terme, à des effets pratiques et à une variabilité intra-/inter-juges. En revanche, la neuroimagerie structurelle fournit un moyen robuste d'évaluer les changements à plus long terme, y compris l'impact du traitement. En conséquence, nous avons récemment montré, dans une première étude sur les mêmes sujets que ceux inclus ici, que le traitement par les vitamines B ralentissait le rétrécissement de l'ensemble du cerveau sur 2 ans et qu'il y avait une interaction entre le traitement et l'Hcyt au départ.

Étant donné que la mesure de la taille globale du cerveau utilisée dans l'étude initiale n'était pas spécifique, des questions clés restent à élucider : (i) les vitamines B sont-elles efficaces pour prévenir l'atrophie des régions de matière grise (MG) spécifiquement affectées par le processus neurodégénératif de la MA ? (ii) cet effet diffère-t-il selon l'Hcyt de base, (iii) la réduction de l'atrophie avec les vitamines B se produit-elle dans des régions liées aux résultats cognitifs et cliniques, et (iv) l'atrophie de la MG peut-elle fournir un intermédiaire biologique pour déterminer la chaîne causale des événements liant le traitement aux vitamines B aux changements cognitifs ?

Pour répondre à ces questions, nous avons utilisé les données d'un essai contrôlé randomisé (VITACOG) évaluant l'effet d'un traitement aux vitamines B (acide folique 0,8 mg/j, vitamine B12 0,5 mg/j, vitamine B6 20 mg/j) sur des personnes âgées volontaires souffrant de troubles de la mémoire qui remplissaient les critères de Petersen pour les troubles cognitifs légers (MCI) sur une période de 24 mois. Les IRM au départ et le deuxième point de temps de 156 sujets, 76 recevant un placebo et 80 recevant des vitamines B (âge moyen : 76 et 77 ans, respectivement ; Tableau 1), étaient appropriés pour l'analyse. Le volume de MG local au départ et après 24 mois a été évalué avec le protocole optimisé de morphométrie à base de voxel (VBM) en utilisant FSL (FMRIB Software Library). Les groupes placebo et vitamines B ne différaient pas en termes de volume de MG de base [erreur familiale minimale (FWE), P = 0,33 ; méthodes SI].

Tableau 1 : Données démographiques et mesures plasmatiques à l'inclusion pour sujets soumis à l'analyse FSL-VBM.

ApoE, apolipoprotéine E; CDR-SOB, évaluation clinique de la démence, somme des cases ; MMSE, Mini-examen d'état mental ; HVLT-R, test d'apprentissage verbal de Hopkins, révisé. Sauf définition contraire, les valeurs sont des moyennes ± SD.

Résultats

Nous avons d'abord cherché à établir si les deux groupes de traitement avaient perdu leur MG au cours de la période de 2 ans. Une atrophie a été trouvée dans les groupes placebo et vitamines B dans des zones similaires englobant les régions temporale médiale, temporo-pariétale latérale et occipitale, ainsi que le cortex cingulaire antérieur et postérieur (Fig. 1). La comparaison directe entre les groupes a révélé un effet significatif du traitement : les sujets recevant des vitamines B ont montré une réduction significative de l'atrophie par rapport au groupe placebo dans les régions cérébrales postérieures, y compris l'hippocampe bilatéral et le gyrus parahippocampique, le précuneus rétrosplénial, le gyrus lingual et fusiforme, ainsi que dans le cervelet (tableau 2). Ces régions sont parmi les plus touchées par la MA, ainsi que chez les sujets avec des MCI qui se convertissent plus tard en MA. Dans les régions montrant un effet significatif du traitement, la perte moyenne de MG sur 2 ans était de 3,7% (±3,7) dans le groupe placebo contre seulement 0,5% (±2,9) dans le groupe vitamines B (Fig. 2 et Fig. S1).

Fig. 1 : Perte régionale de volume de MG dans les groupes placebo et vitamines B. Les groupes traités par placebo et vitamines B ont montré une réduction significative du volume de MG au cours de la période de 2 ans dans des régions similaires (en jaune, P < 0,001 FWE corrigé pour les comparaisons multiples, superposé à la moyenne des 156 images de volume de MG ; Coordonnées de l'Institut neurologique Montréal (MNI) en mm : x =−12, y =4, z =−18). L'étendue et l'importance de la perte de volume sont apparues nettement plus importantes dans le groupe placebo par rapport au groupe vitamines B et sont confirmées par une comparaison statistique directe (texte et Fig. 2).

Comme indiqué précédemment, des taux plasmatiques d'Hcyt plus élevés sont liés à un volume cérébral global et à un volume de substance blanche plus petits, à une amygdale et à un hippocampe plus petits et à une réduction plus rapide de la taille globale du cerveau. Les participants ont été divisés en deux groupes en fonction de l'Hcyt de base : ceux dont les mesures étaient inférieures et supérieures à la médiane (11,06 μmol/L). Nous avons étudié l'interaction entre le traitement et l'Hcyt de base. Tout d'abord, nous avons testé l'effet de l'Hcyt de base sur l'atrophie dans les groupes placebo et vitamines B séparément. Les participants ayant une Hcyt élevée dans le groupe placebo présentaient une atrophie de la MG plus importante que ceux ayant une faible Hcyt (Fig. S2). En revanche, chez les sujets recevant des vitamines B, il n'y avait pas de différence d'atrophie entre les participants avec une Hcyt basse et haute, même en examinant la distribution complète des valeurs t sur le cerveau [t médian (placebo) = 0,53 ; t médiane (vitamines B) =−0,04]. Deuxièmement, nous avons testé séparément l'effet du traitement sur l'atrophie chez des sujets présentant des taux d'Hcyt élevés et faibles. Aucun effet significatif du traitement aux vitamines B n'a été trouvé chez les participants avec une faible Hcyt de base (FWE minimum, P = 0,35). Cependant, le traitement aux vitamines B a eu un effet bénéfique marqué sur la réduction de l'atrophie de la MG sur 2 ans chez les personnes ayant une Hcyt élevée [de 5,2 % (± 3,4) à 0,6 % (± 2,1) ; 3]. Dans le groupe à haute teneur en Hcyt, les vitamines B ont réduit l'atrophie dans des régions similaires à celles observées dans le groupe total, et elles se sont également étendues aux régions antérieures, y compris le cortex cingulaire antérieur et le cortex piriforme, ainsi que les zones préfrontales (Fig. 3, Fig. S3, et tableau 2). Une interaction formelle entre l'état du traitement et l'Hcyt de base s'est également avérée significative (Fig. S4).

Pour établir quelles régions du cerveau étaient associées au déclin cognitif, nous avons effectué des analyses de régression linéaire par voxel entre le changement du volume de MG et le changement des scores neuropsychologiques au fil du temps sur les 156 participants. Plus précisément, nous avons exploré la relation entre la perte de MG et le déclin des mesures de la fonction globale (CDR-SOB et MMSE), le déclin de la mémoire épisodique (HVLT-R) et le déclin de la mémoire sémantique (catégorie fluence). Les analyses de régression ont révélé une association significative de la perte de MG avec l'aggravation des scores CDR-SOB et MMSE, qui était la plus prononcée bilatéralement dans le complexe amygdalohippocampique et le cortex entorhinal. À un seuil non corrigé (P pour le voxel < 0,01), des diminutions du rappel retardé HVLT-R et de la fluidité des catégories étaient associées à une perte accrue de MG dans l'hippocampe gauche et le cortex entorhinal (Fig. S5). Ces régions de  MG impliquées dans le déclin cognitif ont également montré une réduction de l'atrophie avec un traitement aux vitamines B chez les sujets avec des niveaux élevés d'Hcyt (Fig. S6).

Nous avons finalement cherché à déterminer le rôle de l'Hcyt et de l'atrophie cérébrale dans la médiation de l'influence du traitement par les vitamines B sur les changements cognitifs chez les participants ayant des niveaux d'Hcyt plus élevés, car ce sont les seuls sujets à bénéficier du traitement. Nous avons modélisé le traitement et le changement des concentrations plasmatiques d'Hcyt et des vitamines B pertinentes, de l'imagerie et des mesures neuropsychologiques au cours de la période de 2 ans sous la forme d'un graphique acyclique dirigé. Nous avons constaté que le réseau bayésien optimal expliquant nos données suggérait la chaîne d'événements suivante : le traitement a entraîné une modification des concentrations plasmatiques de vitamine B12 et de folate, seule la vitamine B12 semblant jouer un rôle dans la modification des taux d'Hcyt ; des changements dans les niveaux d'Hcyt ont provoqué un changement dans l'atrophie de MG, qui, à son tour, a conduit à une modification du CDR-SOB [évaluation clinique de la démence, somme des cases] (Fig. 4).

Tableau 2 : Coordonnées MNI des régions montrant une perte réduite de MG avec un traitement aux vitamines B.

Pics locaux communs (sauf indication contraire) des groupes significatifs (P < 0,05 FWE corrigé) montrant une atrophie de la MG réduite dans le groupe vitamines B contrairement au groupe placebo pour tous les 156 sujets avec des MCI (Fig. 2) et pour les sujets avec taux d'Hcyt élevé (Fig. 3). Les valeurs t maximales locales correspondent à la Fig. 3. BA, région de Brodmann.

Fig. 2. Le traitement aux vitamines B réduit significativement la perte régionale de MG (P < 0,05 corrigé FWE). (A) Les régions cérébrales en bleu montrent où le traitement aux vitamines B réduit considérablement la perte de MG sur la période de 2 ans (x = 26 et -8, y = - 34 et - 52, z = 0 et -16). Toutes les zones bleues correspondent à des régions de perte significative sous placebo et connues pour être vulnérables dans la MA (Fig. 1). (B) Pourcentage de perte de MG pour les 156 participants au cours de la période de 2 ans, en moyenne dans les régions du cerveau qui ont montré un effet significatif des vitamines B : le groupe placebo (triangles rouges) a subi une perte moyenne de 3,7 % (± 3,7), tandis que le groupe vitamines B (cercles verts) a montré une perte de 0,5% (±2,9).

Fig. 3. Le traitement aux vitamines B n'est efficace que chez les participants ayant des taux d'Hcyt plus élevés (P < 0,05 corrigé FWE). (A) Les régions du cerveau en vert montrent où le traitement aux vitamines B réduit considérablement la perte de MG chez les participants ayant des taux d'Hcyt élevés (> 11,06 μmol/L) au départ (x = 26 et -8, y = - 34 et - 52, z = 0 et -16). (B) Pourcentage de perte de MG pour chacun des 77 participants avec un taux d'Hcyt élevé : le groupe placebo (n = 35) a montré une perte moyenne de 5,2 % (± 3,4) du volume de MG sur 2 ans, tandis que le groupe vitamines B (n =42) a montré une perte moyenne de 0,6% (±2,1).

Discussion

Ici, dans une analyse impartiale basée sur les voxels, nous avons démontré que le traitement par les vitamines B, en abaissant les taux plasmatiques moyens d'Hcyt (de 29 % ; méthodes SI), réduit considérablement l'atrophie de MG dans les régions particulièrement sensibles à la MA. La perte du volume total de MG sur la période de 2 ans (2,0 % dans le groupe placebo, 1,4 % dans le groupe vitamines B ; méthodes SI) était comparable aux mesures annuelles du taux global d'atrophie cérébrale obtenues dans notre étude précédente (1,08 % et 0,76%, respectivement). Les régions bénéficiant significativement du traitement présentent ainsi moins d'atrophie par rapport à la perte totale de volume de MG dans le groupe vitamines B (0,5% vs. 1,4%), alors que les mêmes régions du groupe placebo montrent une atrophie accélérée par rapport à l'ensemble de la MG (3,7 % contre 2,0 %), suggérant que cet ensemble de régions est très vulnérable au processus pathologique sous-jacent possible. Certaines des régions de MG qui bénéficient le plus du traitement par les vitamines B (hippocampe, gyrus parahippocampique, lobule pariétal inférieur et cortex rétrosplénial) font toutes partie d'une « voie temporelle pariéto-médiale » impliquée dans l'apprentissage visuospatial et la mémoire spatiale à long terme. Notamment, ces régions, ainsi que le gyrus temporal fusiforme et inférieur, qui montrent globalement la réduction la plus significative de l'atrophie par les vitamines B chez les participants ayant des niveaux élevés d'Hcyt, sont également parmi les meilleures pour discriminer entre le vieillissement en bonne santé et les MCI, et toutes montrent le plus grand taux d'atrophie dans la progression des MCI à la MA. Nous avons également trouvé des différences significatives au sein du cervelet. Ce résultat peut sembler surprenant au premier abord, mais il existe maintenant des preuves anatomiques et fonctionnelles claires du rôle du cervelet dans les fonctions cognitives et comportementales, et en particulier pour la mémoire autobiographique et la mémoire de travail. En conséquence, nos meilleurs résultats dans le cervelet sont localisés dans des régions connues pour être connectées au lobe temporal médian et au cortex préfrontal. Faisant partie du réseau en mode par défaut et du réseau défini par un paradigme de mémoire d'encodage, ces régions cérébelleuses se sont également montrées altérées chez des sujets sains présentant un risque accru de démence.

Fig. 4 : Analyse graphique acyclique dirigée du traitement et des changements (« delta ») des vitamines B, de l'Hcyt, du volume de MG et des performances cognitives sur la période de 2 ans. De toutes les arêtes possibles (gris, A), nous avons trouvé que le réseau bayésien optimal expliquant nos données (avec un très bon ajustement du modèle, χ2 P = 0,64 ; méthodes SI) a identifié neuf dépendances statistiques entre les variables (A, bleu) et la causalité pour chacun de ces bords tel que présenté en B (réorganisé pour la clarté de l'affichage) : le traitement augmente la concentration « delta » des vitamines B, la B12 abaissant la concentration « delta », ce qui ralentit à son tour l'atrophie de la matière grise (« gm »), qui retarde le déclin cognitif dans le temps (« sob » pour CDR-SOB, « hvlt » pour rappel retardé du HVLT-R, « flue » pour la catégorie fluidité).

Lors de la division des groupes en fonction de la valeur médiane globale de l'Hcyt de base, nous avons en outre montré que le traitement n'était significativement bénéfique que pour les participants ayant des niveaux plus élevés d'Hcyt, conformément aux résultats cognitifs montrés dans cette population. Chez ces participants ayant des taux élevés d'Hcyt, il y avait à nouveau une nette différence de perte de MG entre les régions bénéficiant significativement des vitamines B et l'ensemble de la MG : moins d'atrophie dans le groupe vitamines B (0,6 % vs 1,6 %), atrophie accélérée chez le groupe placebo (5,2 % vs 2,7 %). Dans le groupe vitamines B, nous n'avons trouvé aucune différence d'atrophie de MG entre ceux dont l'Hcyt de base est faible et élevée, ce qui suggère que la prise de vitamines B imite l'effet protecteur au fil du temps d'avoir une Hcyt de base inférieure. Bien qu'une carence en vitamine B12 puisse entraîner des troubles neurologiques et neuropsychiatriques, aucun participant n'avait de carence en vitamine B12 au départ dans cette étude (<150 pmol/L). Notre analyse de réseau suggère également que les changements dans l'atrophie de la MG, bien que significativement liés à un changement dans les niveaux de vitamine B12, semblent être médiés par l'abaissement des niveaux d'Hcyt. L'absence apparente d'influence des changements dans les niveaux de folate peut être due au fait que, dans les populations ayant un bon statut en folate comme ici (moyenne : 29 nmol/L), le principal déterminant des niveaux d'Hcyt est le statut en vitamine B12.

Une hypothèse plausible pour expliquer pourquoi l'abaissement de l'Hcyt pourrait diminuer le taux d'atrophie des régions cérébrales spécifiques impliquées dans la MA est que l'atrophie de ces régions est liée à la présence d'enchevêtrements neurofibrillaires. Le dépôt d'enchevêtrements neurofibrillaires est causé par la formation de τ phosphorylé, et des concentrations élevées d'Hcyt entraînent une augmentation de τ phosphorylé. Ainsi, l'abaissement de l'Hcyt peut diminuer les niveaux de τ phosphorylé et ainsi réduire le degré d'atrophie régionale de la MG. Une autre explication possible pourrait provenir des preuves convergentes d'une neurorégénération altérée observée dans la MA. Chez l'adulte, la neurogenèse se produit dans l'hippocampe et le bulbe olfactif, tandis que les preuves qu'elle se déroule dans des régions telles que le cortex préfrontal, pariétal postérieur et temporal inférieur, ainsi que le cortex piriforme et l'amygdale, restent controversées. Les mécanismes épigénétiques, impliquant la méthylation de l'ADN et des histones, sont importants pour la neurogenèse. L'Hcyt élevée est un inhibiteur des réactions de méthylation et peut inhiber la prolifération des précurseurs des cellules neuronales. Comme l'une des principales fonctions cérébrales de la vitamine B12 est la méthylation et que la carence en B12 peut également altérer la prolifération des cellules neuronales, il est donc envisageable que la vitamine B12 aide à maintenir la neurogenèse adulte dans les régions mêmes ciblées par la MA.

En utilisant des mesures de la structure de la MG pour évaluer de manière robuste l'effet de la supplémentation en vitamines B et en caractérisant la relation entre l'atrophie dans des régions de MG spécifiques et le déclin cognitif, nous avons pu démontrer le bénéfice de ce traitement chez les sujets âgés présentant des niveaux élevés d'Hcyt. Un traitement à haute dose de vitamines B pourrait modifier un élément clé du processus pathologique menant à la MA : l'atrophie des régions de MG impliquées dans le déclin cognitif des participants à l'étude. Il est important de noter que nous montrons également que le traitement aux vitamines B ne présente aucun avantage pour les participants ayant de faibles niveaux d'Hcyt. Bien que notre analyse de MG entière au niveau des voxels ait été utilisée pour cartographier l'effet possible du traitement de manière impartiale, il s'agit également d'une limitation de cette étude dans le contexte d'un essai contrôlé randomisé. Premièrement, une telle approche par voxels, car elle englobe les données de 200 000 voxels, est potentiellement plus sensible aux erreurs de type I par rapport à une approche par région d'intérêt, qui est la méthode généralement privilégiée pour les essais cliniques. Une autre limitation est que les résultats décrits ici font partie des résultats secondaires de l'essai clinique tels que définis dans notre plan d'analyse de données prédéfini (plus précisément, d'une analyse régionale des changements de volume cérébral), tandis que le critère d'évaluation principal de cet essai était l'impact des vitamines B sur l'atrophie cérébrale globale. Notons cependant que les analyses statistiques réalisées dans cette étude et présentées dans les Fig. 1 à 3 ont toutes été déterminées a priori et ont été réalisées en aveugle par rapport au groupe de traitement. Les comparaisons de base, l'effet de l'ApoE e4 sur l'atrophie de la MG et l'analyse causale du réseau bayésien (Fig. 4) ont été réalisées a posteriori. Enfin, alors que nos analyses basées sur les voxels doivent être strictement considérées comme post hoc dans le contexte de l'essai clinique, elles ont été entièrement corrigées pour des comparaisons multiples avec un contrôle strict de l'erreur de type I (c'est-à-dire avec le taux d'erreurs Family Wise, au lieu de, par ex., False Discovery Rate) en utilisant une inférence basée sur le rééchantillonnage non paramétrique qui ne fait que des hypothèses faibles sur les données ; ainsi, elles sont conformes aux meilleures pratiques pour l'inférence confirmatoire en neuroimagerie.

Les MCI sont courants parmi les populations âgées, avec environ 16 % des personnes de plus de 70 ans présentant ce syndrome. Des études de population ont montré que les concentrations plasmatiques d'Hcyt augmentent avec l'âge. La proportion avec des concentrations > 13 μmol/L, même dans les pays où l'enrichissement en acide folique est obligatoire, varie de 9 % à 14 % chez les plus de 60 ans. Ainsi, une proportion importante de sujets âgés peut être à risque de démence en raison d'une Hcyt élevée (un risque attribuable à la population de 16 % a, par exemple, été estimé dans l'étude Framingham). Des essais plus importants et plus longs seront nécessaires (i) pour déterminer le seuil optimal d'Hcyt justifiant une supplémentation en vitamine B et (ii) pour surveiller l'effet du traitement sur le résultat crucial, l'incidence de la démence.

 

[1] Gwenaëlle Douaud, Preventing Alzheimer’s disease-related gray matter atrophy by B-vitamin treatment, Proceeding of the National Academy of Sciecnes Of the USA, 29 janvier 2013.

https://www.pnas.org/content/pnas/early/2013/05/16/1301816110.full.pdf

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