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L'association entre le folate (vitamine B9) et la maladie d'Alzheimer : une revue systématique et une méta-analyse.[1]

 

La maladie d'Alzheimer (MA) est le type le plus courant de maladie neurodégénérative conduisant à la démence chez les personnes âgées. De plus en plus de preuves indiquent que le folate joue un rôle important dans la pathogenèse de la MA. Pour étudier le rôle de la carence/la carence possible en folate dans le risque de MA et l'effet bénéfique d'un apport suffisant en folate sur la prévention de la MA, une revue systématique et une méta-analyse ont été réalisées. Les bases de données Web of Science, PubMed, CENTRAL, EBSCO, CNKI, CQVIP et Wanfang ont été consultées. L'analyse des études transversales a montré que la différence moyenne standardisée (DMS) était de -0,60 (intervalle de confiance à 95 % (IC) : -0,65, -0,55), indiquant que le taux plasmatique/sérique de folate est plus faible chez les patients atteints de MA que les contrôles. De plus, le rapport de chances (OR) combiné des études cas-témoins était de 0,96 (IC à 95 % : 0,93, 0,99), tandis que les OR combinés étaient de 0,86 (IC à 95 % : 0,46 à 1,26) et 1,94 (IC à 95 % : 1,02, 2,86) dans les populations avec des niveaux normaux de folate (≥13,5 nmol/L) et une carence/une ycarence possible en folate (<13,5 nmol/L), respectivement. De plus, le risque relatif (RR) des études de cohorte était de 1,88 (IC à 95 % : 1,20, 2,57) dans les populations présentant une carence/une carence possible en folate. De plus, lorsque l'apport en folate était égal ou supérieur à l'apport journalier recommandé, le RR et le rapport de risque (HR) combinés étaient de 0,44 (IC à 95 % : 0,18, 0,71) et de 0,76 (IC à 95 % : 0,52, 0,99), respectivement. Ces résultats indiquent qu'une carence/une carence possible en folate augmente le risque de MA, alors qu'un apport suffisant en folate est un facteur de protection contre la MA.

Introduction

La maladie d'Alzheimer (MA) est le type le plus courant de maladie neurodégénérative conduisant à la démence chez les personnes âgées. Une perte de mémoire progressive et une détérioration d'autres fonctions cognitives sont les principales manifestations cliniques, tandis que les plaques séniles extraneuronales, les enchevêtrements neurofibrillaires intraneuronaux et la perte neuronale sont les caractéristiques neuropathologiques de la MA (Hebert et al., 2013 ; Bakota et Brandt, 2016 ; Mantzavinos et Alexiou, 2017, Li et al., 2018). Selon l'âge d'apparition, la MA est classée en MA à début précoce (EOAD) et MA à début tardif (LOAD). Comparativement à l'EOAD (début avant 65 ans), LOAD (début après 65 ans) représente 95 % ou plus des cas de MA (Alzheimer's Association, 2012). Avec l'augmentation rapide du vieillissement de la population dans le monde, plus de 50 millions de personnes vivaient avec la démence dans le monde en 2019 et ce nombre devrait passer à 152 millions d'ici 2050 (Alzheimer's Disease International, 2019). Le coût total de la démence était d'environ 1 000 milliards de dollars américains en 2019 et il sera doublé d'ici 2030 (Alzheimer's Disease International, 2019). La MA représente 60 à 80 % des démences. Prévenir ou retarder l'apparition de la MA est une priorité car il n'existe pas de traitement efficace pour la MA.

De plus en plus de preuves indiquent que les habitudes alimentaires et la nutrition sont impliquées dans la pathogenèse de la MA (Otaegui-Arrazola et al., 2014). Ainsi, une alimentation saine et l'équilibre des nutriments, y compris les vitamines, sont des facteurs clés dans la prévention de la MA. Par exemple, une carence marginale en vitamine A favorise la génération d'Aβ, le principal composant des plaques séniles, et les déficits cognitifs ultérieurs (Zeng et al., 2017). De plus en plus de preuves suggèrent que le folate, une vitamine essentielle, joue un rôle important dans le développement de la MA (Jheng et al., 2016 ; Tian et al., 2016 ; Robinson et al., 2018 ; Guo et al., 2019). La plage normale de folate plasmatique/sérique va de 13,5 nmol/L à 45,3 nmol/L. Une carence en folate et une carence possible sont définies lorsque le niveau de folate plasmatique/sérique est inférieur à 6,8 nmol/L et 13,5 nmol/L, respectivement (OMS, 2015). Des études antérieures ont montré qu'un faible niveau de folate n'est pas seulement associé à des domaines spécifiques du fonctionnement cognitif, par exemple, le rappel et la reconnaissance épisodiques (Wahlin et al., 1996; Hassing et al., 1999; Nurk et al., 2005; De Lau et al. ., 2007), mais aussi associée à tous les types de démence, y compris la démence vasculaire et la MA (Clarke et al., 1998 ; Ebly et al., 1998 ; Morris, 2003 ; Zhuo et al., 2011 ; Douaud et al., 2013 ; Cascalheira et al., 2015). De plus, la supplémentation en folate/acide folique est bénéfique pour l'amélioration des fonctions cognitives chez les sujets âgés et les cas de troubles cognitifs légers (Fioravanti et al., 1997 ; Morris, 2003 ; Durga et al., 2007 ; De Jager et al., 2012 ; Ma et al., 2019). De plus, la privation de folate augmente la phosphorylation de la protéine tau, la principale composante des enchevêtrements neurofibrillaires (Chan et Shea, 2006). Cependant, il n'y a pas eu d'étude de méta-analyse pour étudier l'association entre la carence/la carence possible en folate et le risque de MA, ainsi que l'effet bénéfique d'un apport suffisant en folate sur la prévention de la MA.

Cette étude vise à étudier le rôle de la carence/la carence possible en folate dans le risque de MA et l'effet bénéfique d'un apport suffisant en folate sur la prévention de la MA en plus de mettre à jour l'association entre les taux plasmatiques/sériques de folate et la MA. Nous avons conçu et réalisé cette revue systématique et cette méta-analyse pour évaluer la différence de taux de folate entre les patients atteints de MA et les témoins sains, l'association d'une carence/une carence possible en folate avec le risque de MA et l'effet d'un apport suffisant en folate sur la prévention de la MA.

Résultats

Caractéristiques des études incluses

Au total, 3 672 publications (dont 3 370 en anglais et 302 en chinois) liées à la MA dans la population générale ont été initialement identifiées à partir des bases de données. Soixante-deux publications ont été incluses dans cette revue systématique et 59 d'entre elles ont été incluses pour une méta-analyse plus approfondie (Figure 1). Cinquante-six articles et trois ont été publiés respectivement en anglais et en chinois. Quarante publications n'incluaient que des études transversales et huit publications n'incluaient que des études de cohorte, respectivement. Dix publications comprenaient à la fois des études transversales et des études cas-témoins, tandis qu'une publication comprenait à la fois des études transversales et des études de cohorte. Les études ont été menées dans des pays européens (33 publications), des pays asiatiques (14 publications), des pays américains (10 publications) et des pays d'Océanie (2 publications), respectivement.

Figure 1 : Organigramme du processus utilisé pour décomposer les publications récupérées en publications adaptées à la méta-analyse.

Chaque sous-groupe de l'analyse a été considéré comme une étude indépendante selon les méthodes précédemment utilisées (Moazzen et al., 2018). Au total, 52 études transversales, 14 études cas-témoins et 16 études de cohorte ont été incluses pour la méta-analyse. La taille de l'échantillon variait de 24 à 965.

Le niveau de folate plasmatique/sérique est plus faible chez les patients atteints de MA : résultats d'études transversales

Cinquante-deux études transversales couvrant un total de 3 496 patients atteints de MA et 4 318 témoins ont été incluses dans la méta-analyse. Le résumé de ces études est présenté dans le tableau 1. Le niveau de folate plasmatique/sérique était plus faible chez les patients atteints de MA que chez les témoins, avec une DMS de -0,60 (IC à 95 % : -0,65, -0,55) (Figure 2A).

Tableau 1 : Résumé des études sur les taux de folate (nM/L) chez les patients atteints de MA et les témoins sains dans 52 études transversales.

Figure 2 : Analyse SMD des taux plasmatiques/sériques de folate entre la MA et les témoins. (A) Estimation regroupée de SMD et IC à 95 % des taux de folate chez les patients atteints de la MA et les témoins ; (B) Graphique en entonnoir pour le biais de publication de SMD.

Les tracés en entonnoir semblaient être asymétriques (Figure 2B). De plus, le test d'Egger a été effectué. La valeur de P était de 0,004, indiquant qu'il y avait un biais de publication potentiel dans toutes les études incluses.

Une carence/une carence possible en folate est associée au risque de MA : résultats d'études cas-témoins

Quinze études cas-témoins portant sur 971 patients atteints de MA et 1 059 témoins ont été incluses dans la méta-analyse (Tableau 2). La taille de l'échantillon variait de 27 à 181. Huit études ont été menées dans des pays européens et sept études ont été menées dans des pays asiatiques.

Tableau 2 : Résumé des études concernant l'association entre le niveau de folate et le risque de MA dans 14 études cas-témoins.

L'OR combiné était de 0,96 avec IC à 95 % (0,93, 0,99) (Figure 3A). Selon le niveau de folate plasmatique/sérique, tous les individus ont été divisés en deux sous-groupes, le groupe carence/carence possible en folate et le groupe normal avec un taux de folate <13,5 et ≥13,5 nmol/L, respectivement (OMS, 2015). Dans le groupe carence/carence possible en folate, l'OR combiné était de 1,94 (IC à 95 % : 1,02, 2,86) (Figure 3B). Cependant, l'OR combiné était de 0,86 (IC à 95 % : 0,46, 1,26) dans le groupe normal (Figure 3B). Les données ci-dessus ont indiqué que la carence/carence possible en folate est corrélée avec le risque de MA. Cela suggère qu'une carence/ une carence possible en folate peut augmenter le risque de MA.

Figure 3 : Méta-analyse pour les associations entre les niveaux de folate et le risque de MA. (A) Folate combiné OR des patients atteints de MA ; (B) OR combiné dans le groupe carence /carence possible en folate et groupe normal ; (C) Graphique en entonnoir pour le biais de publication de la MA par rapport au témoin ; (D) Graphique en entonnoir pour le biais de publication du groupe carence/carence possible en folate ; (E) Graphique en entonnoir pour le biais de publication du groupe folate normal.

Les graphiques en entonnoir semblaient être symétriques et toutes les études se situaient dans les IC à 95 %, indiquant visuellement qu'il n'y avait pas de biais de publication (Figures 3C-E). Un test d'Egger a en outre été effectué pour évaluer le biais de publication. La valeur de P était de 0,011 dans toutes les études, indiquant qu'il y avait un biais de publication, un biais linguistique, des estimations gonflées et/ou un manque de publications avec des résultats opposés. De plus, la valeur de P était de 0,957 dans le sous-groupe de carence/carence possible en folate, indiquant qu'il n'y avait pas de biais de publication dans ce sous-groupe.

Une carence/une carence possible en folate augmente le risque de MA : résultats d'études de cohorte

Cinq études de 2001 à 2017 ont été incluses dans la méta-analyse (Tableau 3). La taille de l'échantillon variait de 190 à 816. Deux études ont été menées au Canada et trois en Italie, en Suède et en Suisse, respectivement. Toutes les études de cohorte présentant les taux de folate des participants ont été réparties dans le groupe carence/carence possible en folate et le groupe normal avec un taux de folate <13,5 et ≥13,5 nmol/L, respectivement. Dans le groupe carence/carence possible en folate, le RR combiné était de 1,88 (IC à 95 % : 1,20, 2,57) (Figure 4A). Les données ont indiqué qu'une carence/une carence possible en folate augmente le risque de MA.

Tableau 3 : Résumé des études concernant l'association entre le niveau de folate et le risque de MA dans cinq études de cohorte.

Figure 4 : Méta-analyse pour les associations entre les niveaux de folate et le risque de MA dans la population générale. (A) RR combiné de MA dans le groupe carence/carence possible en folate ; (B) Graphique en entonnoir pour le biais de publication.

Le biais de publication a été analysé par des graphiques en entonnoir. Les graphiques en entonnoir semblaient être symétriques et toutes les études se situaient dans les IC à 95 %, indiquant visuellement qu'il n'y avait pas de biais de publication (Figure 4B).

Un apport suffisant en folate réduit le risque de MA : résultats d'études de cohorte

Onze études de cohorte publiées de 2005 à 2009 ont été incluses dans la méta-analyse (Tableau 4). La taille de l'échantillon variait de 192 à 727. Toutes les études ont été menées aux États-Unis.

Tableau 4 : Résumé des études concernant l'association entre l'apport en folate et le risque de MA dans 11 études de cohorte.

Toutes les 11 études de cohorte ont été incluses dans la méta-analyse pour examiner l'association entre l'apport en folate et la MA chez les personnes âgées. Le RR combiné était de 0,50 (IC à 95 % : 0,25 ; 0,76). Comme l'apport quotidien recommandé en folate est de 400 g, un apport quotidien de 400 g de folate a été utilisé comme seuil pour définir les deux sous-groupes (Benoist, 2008). Lorsque l'apport quotidien en folate était < 400 g, le RR et le HR combinés étaient de 1,15 (IC à 95 % : 0,28, 2,02) et 0,9 (IC à 95 % : 0,6 à 1,3), respectivement (Figure 5A). Lorsque l'apport quotidien en folate était égal ou supérieur à 400 g, le RR et le HR combinés étaient respectivement de 0,44 (IC à 95 % : 0,18, 0,71) et de 0,76 (IC à 95 % : 0,52, 0,99) (Figures 5A, B). Cela indique qu'un apport suffisant en folate (i.e., ≥ 400 μg/j) est un facteur de protection pour la MA, ce qui réduit considérablement le risque de MA.

Figure 5 : Méta-analyse pour les associations entre l'apport quotidien de folate et le risque de MA dans la population générale. (A) RR combiné de MA avec un apport en folate insuffisant et suffisant, respectivement ; (B) HR combinée de MA avec un apport suffisant en folate ; (C) Graphique en entonnoir pour le biais de publication d'un apport insuffisant en folate ; (D) Graphique en entonnoir pour le biais de publication d'un apport suffisant en folate (RR combiné) ; (E) Graphique en entonnoir pour le biais de publication d'un apport suffisant en folate (HR combiné).

Le biais de publication a été analysé par des graphiques en entonnoir. Les graphiques en entonnoir semblaient être symétriques et toutes les études se situaient dans les IC à 95 %, indiquant visuellement qu'il n'y avait pas de biais de publication (Figures 5C-E).

Discussion

Les présentes analyses ont été conçues pour évaluer de manière exhaustive les associations entre la MA et les niveaux de folate. Les résultats regroupés ont montré que le niveau de folate des patients atteints de MA était inférieur à celui des témoins sains. De plus, la carence/carence possible en folate (<13,5 nmol/L) augmente le risque de MA. Il est important de noter qu'un apport quotidien suffisant en folate (≥ 400 μg/j) réduit le risque d'apparition de la MA.

Une méta-analyse a été réalisée pour explorer l'association entre le folate et la maladie d'Alzheimer sur la base d'études publiées avant janvier 2014 (Shen et Ji, 2015). Par rapport à la précédente, notre étude présente les caractéristiques distinctives suivantes. Premièrement, les critères d'inclusion de cette étude étaient limités à la MA, mais pas à toutes les formes de démence. Cela pourrait minimiser l'hétérogénéité des différentes études et rendre la conclusion plus convaincante. De plus, des études de cohorte ont été incluses en plus des études cas-témoins. Cela indique qu'une carence/une carence possible en folate peut avoir un effet causal sur le développement de la MA. De plus, une analyse de sous-groupe a été réalisée pour évaluer l'association entre le folate et la MA. Cela a certainement minimisé l'hétérogénéité entre les deux populations, c'est-à-dire un taux de folate dans la plage normale et une carence/une carence possible en folate. Ainsi, notre étude a fortement indiqué que la carence/carence possible en folate est un facteur de risque pour la MA. Il est important de noter que les tailles des effets combinés de l'apport quotidien de folate et de MA ont d'abord été analysées dans cette étude. Cela indique qu'un apport quotidien suffisant de folate réduit considérablement le risque de MA. De plus, les études incluses ont été mises à jour et des études transversales ont également été incluses. Par exemple, 52 études transversales couvrant 3 496 patients atteints de MA et 4 318 témoins ont été incluses dans la présente étude. L'augmentation de la taille de l'échantillon rend la différence entre MA et contrôles plus fiable.

Il y avait quelques limites dans cette étude. Premièrement, les différents critères de classification, les différentes catégories de caractéristiques démographiques et les différentes périodes de suivi des études incluses peuvent affecter les effets combinés. De plus, la plupart des études provenaient d'Amérique du Nord, d'Europe et d'Asie, avec des données limitées d'Afrique et d'Amérique du Sud. L'effet régional pourrait devoir être pris en compte. De plus, des études de suivi à plus long terme seraient nécessaires pour confirmer l'effet préventif d'un apport suffisant en folate sur la MA.

Bien que le mécanisme de protection du folate contre la MA ne soit pas clair, il existe des explications plausibles pour l'association entre la MA et les niveaux de folate. Premièrement, le folate a des activités biologiques importantes, telles que le stress antioxydant, qui contrecarre le développement de la MA (Alonso et al., 2001 ; Agnati et al., 2007 ; De Felice et al., 2007 ; Zhang et al., 2009). Deuxièmement, le folate participe au processus de méthylation de l'ADN en tant que donneur de méthyle, tandis que la méthylation de l'ADN joue un rôle crucial dans le vieillissement et la pathogenèse de la MA (Zhang et al., 2009 ; Smith et Lunnon, 2017). De plus, le folate régule l'expression à la fois de la β-sécrétase et de la γ-sécrétase, ces deux sécrétases clés contribuent à la génération d'Aβ et à la formation de plaques nérutiques (Fuso et al., 2007; Ly et al., 2013; Wang et al., 2017 ; Zhang et al., 2020). De plus, le folate inhibe la phosphorylation de la protéine tau et la formation subséquente d'enchevêtrements neurofibrillaires en régulant indirectement l'activité de la protéine phosphatase kinase dépendante de la cycline et de la glycogène synthase kinase (Sontag et Sontag, 2014). De plus, le folate pourrait également être impliqué dans la MA en régulant le niveau d'homocystéine (Hcy) car il s'agit d'un cofacteur du métabolisme de l'Hcy (Zhang et al., 2009 ; McCaddon et Miller, 2015 ; Smith et Refsum, 2016 ; Smith et al., 2018).

Conclusion

Les patients atteints de MA avaient des taux de folate inférieurs à ceux des témoins sains. Une carence/une carence possible en folate peut augmenter le risque de MA. Un apport quotidien suffisant en folate peut réduire le risque d'apparition de la MA. Des essais ont déjà montré que la supplémentation en acide folique peut ralentir le déclin cognitif et l'atrophie cérébrale chez les patients atteints de troubles cognitifs légers (De Jager et al., 2012 ; Douaud et al., 2013 ; Ma et al., 2019). Ces résultats ont indiqué qu'un apport suffisant en folate est préventif contre la MA. Des essais contrôlés randomisés sont nécessaires pour vérifier la causalité d'un apport suffisant en folate ou d'une supplémentation en acide folique et de la prévention de la MA.

 

[1] Zhang X, Bao G, Liu D, Yang Y, Li X, Cai G, Liu Y and Wu Y (2021), The Association Between Folate and Alzheimer's Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front. Neurosci. 15:661198. doi: 10.3389/fnins.2021.661198.

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnins.2021.661198/full#h3

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