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L'abaissement de l'homocystéine par les vitamines B ralentit le taux d'atrophie cérébrale accélérée dans les troubles cognitifs légers : un essai contrôlé randomisé.[1]

 

Résumé

Fond

Une augmentation du taux d'atrophie cérébrale est souvent observée chez les sujets plus âgés, en particulier ceux qui souffrent de déclin cognitif. L'homocystéine est un facteur de risque d'atrophie cérébrale, de troubles cognitifs et de démence. Les concentrations plasmatiques d'homocystéine peuvent être abaissées par l'administration alimentaire de vitamines B.

Objectif

Déterminer si une supplémentation en vitamines B qui abaissent les taux plasmatiques d'homocystéine totale peut ralentir le taux d'atrophie cérébrale chez les sujets atteints de troubles cognitifs légers dans un essai contrôlé randomisé (VITACOG, ISRCTN 94410159).

Méthodes et résultats

Essai contrôlé monocentrique, randomisé et en double aveugle d'acide folique à forte dose, de vitamines B6 et B12 chez 271 personnes (sur 646 dépistées) de plus de 70 ans présentant une déficience cognitive légère. Un sous-ensemble (187) s'est porté volontaire pour passer des IRM crâniennes au début et à la fin de l'étude. Les participants ont été répartis au hasard en deux groupes de taille égale, l'un traité avec de l'acide folique (0,8 mg/j), de la vitamine B12 (0,5 mg/j) et de la vitamine B6 (20 mg/j), l'autre avec un placebo ; le traitement a duré 24 mois. Le principal critère de jugement était le changement du taux d'atrophie de l'ensemble du cerveau évalué par des IRM volumétriques en série.

Résultats

Un total de 168 participants (85 dans le groupe de traitement actif ; 83 recevant un placebo) ont terminé la section IRM de l'essai. Le taux moyen d'atrophie cérébrale par an était de 0,76 % [IC 95 %, 0,63-0,90] dans le groupe de traitement actif et de 1,08 % [0,94-1,22] dans le groupe placebo (P = 0,001). La réponse au traitement était liée aux niveaux d'homocystéine de base : le taux d'atrophie chez les participants avec une homocystéine > 13 µmol/L était de 53 % inférieur dans le groupe de traitement actif (P = 0,001). Un taux plus élevé d'atrophie était associé à des scores de tests cognitifs finaux inférieurs. Il n'y avait pas de différence dans les événements indésirables graves selon la catégorie de traitement.

Conclusions et importance

Le taux accéléré d'atrophie cérébrale chez les personnes âgées atteintes de troubles cognitifs légers peut être ralenti par un traitement avec des vitamines B hypoglycémiantes. Seize pour cent des personnes de plus de 70 ans souffrent de troubles cognitifs légers et la moitié d'entre elles développent la maladie d'Alzheimer. Étant donné que l'atrophie cérébrale accélérée est une caractéristique des sujets atteints de troubles cognitifs légers qui se convertissent à la maladie d'Alzheimer, des essais sont nécessaires pour voir si le même traitement retardera le développement de la maladie d'Alzheimer.

Introduction

Chez les personnes âgées, le cerveau présente une atrophie progressive importante. L'atrophie survient même chez des sujets sains sur le plan cognitif mais est très accélérée chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Un taux intermédiaire d'atrophie est retrouvé chez les personnes atteintes de troubles cognitifs légers (MCI). Étant donné que le taux d'atrophie cérébrale est plus rapide chez les sujets atteints de MCI qui se convertissent à la maladie d'Alzheimer, il est important d'identifier les facteurs qui déterminent le taux d'atrophie, car la réduction du taux d'atrophie est susceptible de ralentir la conversion à la maladie d'Alzheimer. L'un de ces facteurs semble être l'augmentation des concentrations plasmatiques d'homocystéine totale (Hcyt). Des concentrations modérément élevées d’Hcyt ont été associées à un risque accru de démence, notamment de maladie d'Alzheimer, dans de nombreuses études transversales et prospectives. Une Hcyt élevée est également associée à une atrophie cérébrale régionale et globale, non seulement dans la maladie d'Alzheimer mais aussi chez les personnes âgées en bonne santé.

Les concentrations tissulaires et plasmatiques d'homocystéine sont largement déterminées par le statut de l'organisme en certaines vitamines B (folate, B6 et B12), qui sont des cofacteurs ou substrats d'enzymes impliquées dans le métabolisme de l'homocystéine. L'essai VITACOG rapporté ici a été conçu pour voir si l'abaissement des concentrations d’Hcyt par l'administration de doses élevées de vitamines B supplémentaires (acide folique, vitamines B6 et B12) sur deux ans ralentirait le taux d'atrophie du cerveau chez les sujets âgés atteints de MCI. Ce groupe a été choisi parce qu'il souffre d'un taux d'atrophie légèrement accru, ce qui permet de détecter des changements significatifs du taux d'atrophie chez un nombre relativement restreint de sujets suivis pendant une période relativement courte. Les doses de vitamines choisies abaissent les taux d’Hcyt d'environ 30 % dans les populations de pays où l'enrichissement de la farine en acide folique n'est pas obligatoire.

Résultats

Participants

Le flux des participants à l'étude est illustré à la figure 1. Sur un total de 646 participants évalués lors de l'entretien téléphonique initial, 292 ont rempli les critères d'entrée. Un total de 271 sujets a été randomisé, mais cinq sujets n'ont pas commencé le traitement et sont exclus des analyses en intention de traiter. Les nombres de perdus de vue étaient similaires dans les deux groupes, avec 110 et 113 ayant terminé l'essai de 24 mois dans le groupe actif et le groupe placebo, respectivement. L'analyse principale n'incluait que les sujets pour lesquels nous avions des IRM techniquement bonnes au départ et au suivi, c'est-à-dire 85 dans le groupe actif et 83 dans le groupe placebo. Les caractéristiques de base dans les groupes étaient similaires (tableaux 1 et 2). La période moyenne (SD) entre les IRM était de 24,3 (0,7) mois.

Figure 1 : Flux des participants à l'essai.

Tableau 1 : Caractéristiques de base des participants complétant le protocole d'IRM.

Abréviations : APOE, gène de l'apolipoprotéine E ; CVD, maladie cardiovasculaire ; GDS, échelle de dépression gériatrique ; MCV, volume moyen des globules rouges ; IM, infarctus du myocarde ; MMSE, mini-examen d'état mental ; MTHFR, gène de la méthylènetétrahydrofolate réductase ; AINS, anti-inflammatoire non stéroïdien ; AIT, accident ischémique transitoire ; TICS-M, entretien téléphonique de statut cognitif, modifié. Sauf indication par des lettres en exposant, aucun des facteurs ne différait entre les groupes de traitement placebo et actif.

a Le groupe de traitement actif a reçu des suppléments quotidiens d'acide folique (0,8 mg), de vitamine B12 (0,5 mg) et de vitamine B6 (20 mg) pendant 24 mois.

b P = 0,022 ;

c P = 0,009 ;

d À l'exception d'une valeur aberrante élevée.

Adhésion et réponse biologique en vitamines

L'adhésion, évaluée en comptant les comprimés retournés, était globalement bonne dans les deux groupes : plus de 78 % des participants ont utilisé au moins 75 % de leurs médicaments. L'adhésion a également été évaluée en mesurant les vitamines plasmatiques et les composés apparentés (tableau 2). Dans le groupe de traitement actif, la moyenne géométrique (IC à 95 %) des folates plasmatiques a augmenté de près de 270 % et la vitamine B12 plasmatique a doublé. En revanche, les changements correspondants pour le groupe placebo étaient des augmentations modestes de 3 % et 10 %, respectivement. L’Hcyt plasmatique a diminué de 22,5% dans le groupe actif, mais a augmenté de 7,7% dans le groupe placebo. En utilisant des critères d'observance biologique basés sur les changements de folate ou de vitamine B12, tels que définis dans Méthodes, nous avons constaté que 17 sur 83 (20,5%) du groupe placebo avaient pris un supplément d'acide folique ou de vitamine B12. Dans le groupe de traitement actif, 14 des 84 sujets (16,7%) avec des échantillons de sang disponibles n'ont pas pris, ou n'ont pas absorbé, les vitamines, au moins dans la période précédant le deuxième prélèvement sanguin (à 24 mois). Ainsi, au total, 136 sujets sont définis comme biologiquement conformes sur les 167 de la sous-étude IRM où des échantillons de plasma étaient disponibles.

Facteurs associés au taux d'atrophie dans le groupe placebo

Plusieurs facteurs susceptibles d'influencer le taux d'atrophie, le statut de l’Hcyt ou en vitamine B et/ou la cognition ont été pré-spécifiés et testés pour leurs effets ; ceux-ci sont présentés dans les tableaux S1 et S2. L'âge était fortement associé au taux d'atrophie cérébrale (r = 0,32, P<0,01) et toutes les analyses ultérieures ont donc été ajustées en fonction de l'âge. Ni le sexe, le tabagisme, l'IMC, la consommation d'alcool, le statut APOE4 ni le polymorphisme MTHFR 677C>T n'étaient associés au taux d'atrophie (P>0,1 pour tous, ajusté en fonction de l'âge). Pour les variables continues, le taux d'atrophie était significativement associé au log de l’Hcyt initial (r  partiel= 0,41, P<0,001) et à la créatinine plasmatique (r  partiel= 0,22, P = 0,049). Des associations limites ont été observées pour la pression artérielle diastolique (r partiel= −0,21, P = 0,054) et pour le volume cérébral initial (r  partiel= −0,19, P = 0,092). Ces quatre dernières variables ont été incluses dans les analyses ajustées subséquentes.

Résultat principal : taux d'atrophie

Un traitement avec des vitamines B pendant 24 mois a considérablement ralenti le taux d'atrophie cérébrale. Après ajustement sur l'âge, le taux d'atrophie cérébrale par an était inférieur de 29,6 % dans le groupe de traitement actif (0,76 % [IC 95 %, 0,63-0,90]) par rapport au groupe placebo (1,08 % [0,94-1,22], P = 0,001). Un ajustement supplémentaire pour les variables mentionnées ci-dessus a légèrement modifié la diminution à 27,1 % (taux d'atrophie respectifs : 0,78 % [0,64-0,91] et 1,07 % [0,94-1,21], P = 0,003). Si nous avons limité l'analyse aux sujets biologiquement conformes (n = 136), l'effet du traitement était légèrement supérieur avec une réduction du taux d'atrophie de 31,1 % dans le groupe de traitement actif (taux d'atrophie : 0,73 % [0,57-0,88]) par rapport au groupe placebo (1,06 % [0,90–1,22], P = 0,004 après analyse multi-ajustée). Il n'y a eu aucun effet du traitement sur les 31 sujets classés comme biologiquement non conformes (P = 1,00), probablement parce qu'ils ont commencé avec une Hcyt inférieure au départ et, chez ceux recevant des vitamines B, la réduction de l’Hcyt était de 13 % . De plus, le nombre de sujets est trop petit pour détecter un effet.

Résultats secondaires

Comme indiqué ci-dessus, les sujets ont répondu au traitement comme prévu en termes de réponse vitaminique plasmatique (tableau 2). De plus, nous avons trouvé une interaction significative entre le niveau d’Hcyt de base et l'effet du traitement (log de l’Hcyt x traitement, P = 0,001). Dans le groupe placebo, l’Hcyt au départ a montré une relation positive frappante avec le taux d'atrophie (R2 = 0,24), alors que cette association était absente dans le groupe actif (Fig. 2). Ni le folate de base ni les marqueurs de la vitamine B12 n'ont montré une telle relation.

Tableau 2 : Marqueurs de folate et de vitamine B12 dans le plasma avant et après 2 ans d'intervention dans le sous-groupe IRM.

Abréviations : HoloTC, holotranscobalamine ; Saturation du TC, rapport entre l'holoTC et le TC total ; Hcyt, homocystéine plasmatique totale.

a Le groupe de traitement actif a reçu des suppléments quotidiens d'acide folique (0,8 mg), de vitamine B12 (0,5 mg) et de vitamine B6 (20 mg) pendant 24 mois.

b Test t de Student pour échantillons non appariés,

c Test t de Student pour échantillons appariés.

Figure 2 : Taux d'atrophie par homocystéine de base.

Lignes de régression linéaire avec des intervalles de prédiction moyens à 95 %. R2 pour le groupe placebo (n = 83) était de 0,242 (P<0,001) ; pour le groupe de traitement (n = 85) R2 était de 0,001 (P = 0,74). L'axe des x est une échelle logarithmique étiquetée avec des valeurs linéaires.

Tableau 3 : Associations du taux d'atrophie avec les modifications des marqueurs biochimiques plasmatiques lors du traitementa.

Abréviations : HoloTC, holotranscobalamine ; Saturation du TC, rapport entre l'holoTC et le TC total ; Hcyt, homocystéine plasmatique totale.

a Le groupe de traitement actif a reçu des suppléments quotidiens d'acide folique (0,8 mg), de vitamine B12 (0,5 mg) et de vitamine B6 (20 mg) pendant 24 mois.

b Tous les sujets du sous-groupe IRM qui ont commencé le traitement et avec des prélèvements sanguins de base et de suivi.

c Les sujets activement traités étaient classés comme conformes s'ils présentaient une augmentation de >0,10 nmol/L de folate plasmatique et de >0,150 pmol/L de vitamine B12 entre les taux de base et le suivi ; les sujets sous placebo ont été classés comme conformes si l'augmentation entre les taux de base et le suivi était de ≤10 nmol/L de folate plasmatique et de ≤150 pmol/L de vitamine B12 plasmatique.

d Ajusté en fonction de l'âge, de la pression artérielle diastolique de base, de la créatinine de base, du volume cérébral initial et du log Hcyt de base.

Nous avons également examiné l'atrophie en relation avec le changement des marqueurs Hcyt, folate et vitamine B12 de base jusqu’au suivi (tableau 3). Le taux d'atrophie était significativement associé au changement de l’Hcyt, et inversement au changement d'holoTC et de saturation de TC. De plus, lorsque nous avons limité les analyses aux sujets biologiquement conformes, les effets sont devenus plus forts et le changement de folate et de vitamine B12 est également devenu significatif. Il n'y avait pas d'association avec une modification des taux de cystathionine (un marqueur du statut en vitamine B6). Ainsi, plus l'amélioration du statut en folate ou en vitamine B12 était importante, plus le taux d'atrophie était lent. À l'inverse, les sujets dont le statut en folate ou en vitamine B12 a diminué présentaient un risque accru d'atrophie, illustré à la figure 3, en utilisant l’Hcyt comme marqueur. Un exemple frappant de l'effet des changements dans les concentrations d’Hcyt sur l'atrophie cérébrale sur deux ans est montré sur la figure 4, qui illustre des IRM crâniennes de soustraction d'un participant du groupe placebo dont la concentration d’Hcyt a augmenté (figure 4A), et d'un membre du groupe de traitement actif dont la concentration en Hcyt a diminué (Fig. 4B). Les deux sujets ont commencé avec des concentrations élevées d’Hcyt similaires, mais le participant prenant le placebo a montré une nouvelle augmentation d’Hcyt au cours des deux années, tandis que le participant prenant un traitement actif a montré une baisse marquée d’Hcyt au cours de cette période. Le taux d'atrophie était plus de 5 fois plus lent chez le participant prenant des vitamines B que chez le sujet prenant un placebo.

Figure 3 : Taux d'atrophie par variation de l'homocystéine plasmatique totale sur une période de deux ans. Les sujets de cette analyse étaient un sous-ensemble (66 dans le placebo ; 70 dans le traitement actif) qui ont montré des preuves biochimiques d'une bonne observance (voir Tableau 3). Régression linéaire avec des intervalles de prédiction moyens de 95 %, ajustés en fonction de l'âge au départ ; r partiel = 0,22, P = 0,011. L'axe des x est une échelle logarithmique étiquetée avec des valeurs linéaires.

Figure 4 : IRM de soustraction sélectionnées. Les images proviennent de l'analyse de base avec des couleurs superposées pour montrer l'évolution du tissu cérébral au cours des deux années suivantes. Les couleurs montrent une expansion (rouge/jaune) ou une contraction (bleu/bleu clair) du cerveau de 0,3 à 1,0 mm, la couleur la plus claire indiquant le plus grand changement. (A) Image de soustraction d'une participante du groupe placebo, âgée de 79 ans, avec une Hcyt de base de 22 mmol/L, dont la concentration en Hcyt a augmenté de 8 mmol/L sur deux ans. Le taux d'atrophie était de 2,50% par an. L'atrophie apparaît ici le plus fortement sous la forme d'un élargissement des ventricules. (B) Image de soustraction d'une participante du groupe de traitement actif, âgée de 72 ans, avec une Hcyt de base de 24 mmol/L au départ, dont la concentration en Hcyt a diminué de 12 mmol/L sur deux ans. Taux d'atrophie 0,46% par an. Il n'y a pas de schéma d'atrophie clairement visible.

Les effets dans divers sous-groupes sont présentés dans le tableau S2. Il n'y a pas eu d'interactions significatives entre le traitement et les variables suivantes : âge, sexe, catégorie de MCI, volume cérébral initial normalisé, hypertension, utilisation d'AINS sans aspirine, tabagisme, créatinine, APOE4 et MTHFR 677C>T. Le diabète était associé à une augmentation du taux d'atrophie (P = 0,014) et cet effet n'était apparemment pas influencé par le traitement, bien que l'interaction n'ait pas été significative, peut-être en raison du petit nombre de sujets (n = 4). Conformément à l'interaction avec l’Hcyt initiale décrite ci-dessus, chez les participants dont l’Hcyt initiale était inférieure à la médiane, le traitement actif était associé à un taux d'atrophie plus lent de 11,2 %, tandis que ceux dont l’Hcyt initiale était supérieure à la médiane présentaient une réduction de 43,0 % de l'atrophie (Pinteraction = 0,019). Lorsque l’Hcyt a été divisé en quartiles, il n'y a eu aucun effet du traitement chez ceux du quartile le plus bas (Hcyt ≤ 9,5 µmol/L), alors qu'il y a eu une réduction de 53,3 % du taux d'atrophie chez ceux du 4e quartile d’Hcyt (> 13,0 µmol/L) traités par vitamines B vs placebo (Ptraitement = 0,001 ; PHcyt = 0,139 ; Pinteraction = 0,023). Une interaction entre la catégorie de traitement et des antécédents d'AVC ou d'AIT de base a été trouvée : les personnes du groupe placebo avec un événement antérieur avaient un taux d'atrophie par an de 1,76 % [1,31–2,21] contre 1,01 % [0,86–1,15] pour ceux sans événement. Ceux du groupe de traitement actif avaient des taux de 0,74 % [0,35–1,14] et 0,77 % [0,63–0,91] (Ptraitement<0,001 ; PAVC = 0,028 ; Pinteraction = 0,014), respectivement. Ainsi, l'augmentation du taux chez les sujets ayant subi un AVC a été ralentie par le traitement vitaminique. Cette interaction avec l'AVC n'était plus significative (P = 0,098) lorsque les sujets présentant des infarctus silencieux observés à l'IRM étaient inclus, bien qu'il y ait toujours un effet significatif de l'AVC dans l'ensemble sur le taux d'atrophie (P = 0,025). L'utilisation régulière d'aspirine a montré une tendance à interagir avec le traitement (Ptraitement = 0,021 ; Paspirine = 0,19 ; Pinteraction = 0,052) ; chez ceux qui prenaient de l'aspirine, le traitement semblait moins efficace. Un sous-ensemble de participants a déclaré avoir pris des suppléments multivitaminés contenant des vitamines B avant l'essai (tableau 1) et dans ceux-ci, il y avait une interaction significative avec le traitement (P = 0,034) de sorte que le traitement actif n'était plus efficace. Cette absence d'effet peut être liée à leur faible Hcyt (moyenne géométrique de 9,9 [9,0 à 10,9] µmol/L), à une teneur élevée en folate (38,1 [30,9 à 46,9] nmol/L) et à la vitamine B12 (388 [343-441] pmol/ L) déjà de base. Cette concentration de base de l’Hcyt est proche de celle décrite ci-dessus (9,5 µmol/L) où nous n'avons trouvé aucun effet du traitement.

Bien que l'étude n'ait pas été conçue pour détecter un effet du traitement sur la cognition (les résultats doivent être rapportés séparément), dans une analyse post hoc, nous avons noté que les scores finaux des tests cognitifs étaient corrélés au taux d'atrophie. La régression linéaire multiple a montré que les principaux facteurs qui déterminaient de manière significative le score MMSE à la fin de l'étude étaient le score MMSE initial (r  partiel= 0,42, P<0,001), le taux d'atrophie cérébrale (r  partiel= −0,36, P<0,001) et l'âge (r  partiel= −0,20, P = 0,01) ; le R2 ajusté était de 0,33. Les mêmes facteurs ont déterminé le score final du TICS-M : le score TICS-M initial (r partiel= 0,39, P<0,001), le taux d'atrophie (r  partiel= −0,36, P<0,001) et l'âge (r  partiel= −0,27, P <0,001) ; le R2 ajusté était de 0,39. Ainsi, le taux d'atrophie cérébrale semble être un déterminant majeur du déclin cognitif dans cette population.

Résultats de sécurité dans l'ensemble de la cohorte

Le statut global en vitamines B était très bon dans l'ensemble de la cohorte de 266 participants. Seuls 7 participants (2,6 %) avaient des concentrations plasmatiques de folate < 7 nmol/L et 6 (2,3 %) avaient des concentrations de vitamine B12 < 150 pmol/L au départ. Étant donné que les analyses de vitamines ont été effectuées après la fin de l'essai, ces sujets, bien que classés comme déficients en vitamines, n'ont pas été traités médicalement à moins d'un diagnostic de leur médecin généraliste.

Au total, 48 sujets ont été perdus de vue dans l'ensemble de l'essai, 28 (cinq juste avant de commencer à prendre des comprimés) dans le groupe actif et 20 dans le groupe placebo. Les raisons du retrait sont indiquées dans le tableau S3. Il n'y avait aucun problème de sécurité significatif et aucune différence significative dans les événements indésirables, sauf qu'il y avait moins de sujets dans le groupe de traitement actif qui ont montré une perte de sens des vibrations (tableau S3). Le délai d'abandon était plus court dans le groupe actif, même après exclusion des abandons immédiats.

Discussion

Le traitement aux vitamines B a conduit à une différence de concentration finale de l’Hcyt de 31,7% par rapport au placebo, et s'est accompagné d'une réduction du taux d'atrophie cérébrale de près de 30%. Aucun problème de sécurité n'a été trouvé, on peut donc conclure que des doses élevées de vitamines B peuvent être utilisées pour réduire le taux d'atrophie du cerveau chez les personnes âgées atteintes de MCI.

En accord avec l'hypothèse précédente, l'effet du traitement était le plus important chez ceux ayant le niveau de base le plus élevé d’Hcyt, avec une réduction du taux d'atrophie de 53 % chez ceux du quartile supérieur d’Hcyt (> 13,0 µmol/L). Notamment, il n'y avait aucun effet du traitement sur l'atrophie chez ceux du quartile inférieur (≤9,5 µmol/L). L'observation dans le groupe placebo selon laquelle le taux d'atrophie était lié à la concentration initiale d’Hcyt est cohérente avec cela, et peut expliquer, un certain nombre d'études transversales rapportant que l'atrophie régionale du cerveau est liée à l’Hcyt. Les résultats correspondent également à notre conclusion précédente selon laquelle une Hcyt élevée prédit le taux de rétrécissement du lobe temporal médian chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer. En revanche, dans le groupe sous traitement actif, il n'y avait aucune relation entre l’Hcyt de base et le taux d'atrophie. Il est tentant de suggérer que cette découverte est cohérente avec l'opinion selon laquelle une augmentation de l'homocystéine est une cause directe de l'atrophie. Cependant, cela n'exclut pas que l’Hcyt ne soit qu'un marqueur des niveaux bas-normaux des vitamines, qui sont elles-mêmes les facteurs causaux.

Notre précédente étude observationnelle sur une autre cohorte de personnes âgées dans OPTIMA a montré que des taux basaux normaux de vitamines B12 étaient associés à un taux d'atrophie plus rapide, alors que les taux de folate n'étaient pas liés. Dans la présente étude, nous avons constaté qu'une augmentation du statut en vitamine B12 ou en folate était associée à un taux réduit d'atrophie. Ainsi, à partir des données actuelles, nous ne pouvons pas décider laquelle de ces deux vitamines est la plus importante. L'absence d'association entre l'atrophie et la modification des taux de cystathionine, un marqueur du statut en vitamine B6, peut indiquer que la vitamine B6 est moins importante en tant que déterminant. Il est à noter qu'une étude transversale a montré qu'un apport supplémentaire de vitamine B6 ou de vitamine B12, mais pas de folate, était associé à des volumes régionaux de matière grise plus importants dans une cohorte de personnes âgées.

Implications thérapeutiques possibles

Nous avons montré qu'un traitement pendant deux ans avec des vitamines B ralentit considérablement le taux accéléré d'atrophie chez les personnes atteintes de MCI. Cette étude a été menée au Royaume-Uni, où l'enrichissement volontaire des aliments en acide folique est autorisé mais où il n'y a pas d'enrichissement obligatoire. L'effet du traitement dépendait de l’Hcyt de base, avec ceux des trois quartiles supérieurs, c'est-à-dire > 9,5 µmol/L, montrant un ralentissement significatif de l'atrophie lors du traitement par rapport à ceux du quartile inférieur. Aux États-Unis, où l'enrichissement est obligatoire, 13,6% des personnes de ≥60 ans avaient des concentrations d’Hcyt >13 µmol/L en 2003-4, un niveau auquel nous avons trouvé une réduction >50% du taux d'atrophie après un traitement avec de fortes doses de vitamines B. La concentration médiane d’Hcyt chez les personnes de 60 ans et plus aux États-Unis est de 10,1 µmol/L, ce qui suggère qu'une proportion substantielle de personnes atteintes de MCI pourrait bénéficier de l'intervention. La prévalence du MCI est comprise entre 14 % et 18 % chez les plus de 70 ans, ce qui signifie qu'environ 5 millions de personnes aux États-Unis et 14 millions dans la grande Europe souffrent de cette maladie. Étant donné qu'environ la moitié des personnes atteintes de MCI se convertissent à la maladie d'Alzheimer ou à une autre forme de démence dans les 5 ans, il est urgent d'identifier des traitements qui ralentiront ou empêcheront la conversion. Le résultat de l'essai VITACOG indique que le traitement avec des vitamines B hypoglycémiantes pourrait être une approche pour relever ce défi.

Cette étude a été conçue pour détecter un effet du traitement sur le taux d'atrophie et n'a pas été conçue pour détecter les effets du traitement sur les scores des tests cognitifs. Néanmoins, nous considérons que les résultats sont pertinents pour le déclin cognitif chez les personnes atteintes de MCI. Premièrement, dans des études sur des périodes plus longues (jusqu'à 5 ans), il a été constaté que le taux d'atrophie cérébrale totale dans le MCI est corrélé au déclin cognitif dans plusieurs tests, dont le MMSE. Deuxièmement, lorsque nous avons recherché des prédicteurs significatifs du score final du test cognitif, le taux d'atrophie était l'un des trois principaux facteurs déterminant les scores finaux du MMSE et du TICS-M. Troisièmement, deux autres essais contrôlés randomisés de traitements hypoglycémiants ont montré des effets sur la cognition : un essai dans lequel des participants normaux avec des taux d’Hcyt de base > 13 µmol/L ont été traités avec de l'acide folique (0,8 mg/j) pendant trois ans a montré un effet bénéfique sur plusieurs tests cognitifs. Un essai de 18 mois de doses élevées des trois mêmes vitamines utilisées ici a montré un ralentissement du déclin cognitif chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer légère, mais pas chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer modérée. Ce dernier résultat indique que l'abaissement de l'homocystéine peut devoir être ciblé sur les personnes aux premiers stades de la maladie d'Alzheimer. Étant donné que le taux d'atrophie cérébrale est plus rapide chez les sujets atteints de MCI qui se convertissent à la maladie d'Alzheimer, il est possible que des doses élevées d'acide folique, de vitamines B6 et B12 ralentissent la conversion des MCI à la maladie d'Alzheimer. Des essais cliniques pour tester cette hypothèse sont justifiés.

Forces et limites

Une force particulière de l'étude est que nous avons utilisé un outil très sensible et précis pour l'évaluation de l'atrophie cérébrale, c'est-à-dire l'IRM et le protocole SIENA. Notamment l'analyse SIENA a été réalisée sur des données IRM dérivées de la moyenne de trois scans volumétriques T1 à chaque instant, offrant ainsi un degré élevé de précision. Un autre point fort a été la mesure des vitamines et de leurs marqueurs, qui a permis de montrer que la concentration de base en Hcyt est un déterminant clé du taux d'atrophie et de la réponse au traitement. Dans notre étude, l'atrophie cérébrale était parmi les déterminants les plus forts du MMSE et du TICS-M à la fin de l'étude, ce qui soutient l'idée que l'évaluation du taux d'atrophie peut être un outil utile dans les études cognitives. L'étude présente cependant certaines limites. Tout d'abord, nous avons utilisé une combinaison des trois vitamines B, nous ne pouvons donc pas déterminer si elles sont toutes nécessaires ou si l'une est plus importante. Deuxièmement, cet essai a été conçu pour détecter un changement dans le taux d'atrophie, et non pour la cognition ; malgré cela, nous avons observé une forte association entre le taux d'atrophie et la cognition. Un rapport ultérieur décrira les résultats cognitifs plus en détail. Enfin, bien que certains des résultats des analyses de sous-groupes semblent assez frappants, par exemple dans les groupes AVC ou diabète, ou ceux prenant de l'aspirine, ces résultats doivent être interprétés avec prudence en raison de la petite taille de l'échantillon et du manque d'explication biologique de l'interaction. L'importance de ces résultats sera en relation avec les futurs essais. Il y a toutes les raisons d'inclure ceux qui ont déjà eu un accident vasculaire cérébral ou les sujets ayant un taux élevé de créatinine. Nous avons évidemment besoin de plus de données sur ceux qui utilisent de l'aspirine. Chez les sujets prenant déjà des suppléments oraux de vitamines B, ou ayant un bon statut plasmatique en Hcyt et en vitamines B, l'effet peut être limité, mais il convient d'étudier si des sous-groupes pourraient bénéficier d'apports encore plus élevés, comme cela semble être le cas pour ceux avec une légère MA et avec des taux d’Hcyt plus faibles que dans notre cohorte.

Conclusion

Nous montrons qu'un traitement simple et sûr qui cible l'homocystéine peut ralentir le taux accéléré d'atrophie cérébrale observée dans les troubles cognitifs légers. Bien qu'il s'agisse d'un essai relativement petit, il a fourni des données utiles pour la planification d'études futures, que celles-ci se concentrent sur l'atrophie cérébrale, le déclin cognitif ou les conditions liées à l'âge où l'atrophie cérébrale sera incluse dans le cadre de l'évaluation.

 

[1] Smith AD, Smith SM, de Jager CA, Whitbread P, Johnston C, Agacinski G, et al. (2010), Homocysteine-Lowering by B Vitamins Slows the Rate of Accelerated Brain Atrophy in Mild Cognitive Impairment: A Randomized Controlled Trial. PLoS ONE 5(9): e12244. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0012244.

https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0012244

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