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Effet de la vitamine E et de la mémantine sur le déclin fonctionnel dans la maladie d'Alzheimer : l'essai randomisé coopératif TEAM-AD VA.[1]

 

Résumé

Importance

Bien qu'il ait été démontré que la vitamine E et la mémantine ont des effets bénéfiques dans la maladie d'Alzheimer (MA) modérément sévère, les preuves sont limitées dans la MA légère à modérée.

Objectif

Déterminer si la vitamine E (alpha-tocophérol), la mémantine ou les deux ralentissent la progression de la MA légère à modérée chez les patients prenant un inhibiteur de l'acétylcholinestérase.

Conception, cadre et participants

Essai clinique randomisé en double aveugle, contrôlé par placebo, en groupes parallèles, impliquant 613 patients atteints de MA légère à modérée, initié en août 2007 et terminé en septembre 2012 dans 14 centres médicaux des Anciens Combattants.

Interventions

Les participants ont reçu soit 2000 UI/j d'alpha-tocophérol (n = 152), 20 mg/j de mémantine (n = 155), leur association (n = 154) ou un placebo (n = 152).

Principaux résultats et mesures

Score de l'inventaire de l'étude coopérative/activités de la vie quotidienne (ADCS-ADL) sur la maladie d'Alzheimer (plage, 0-78). Les critères de jugement secondaires comprenaient des mesures cognitives, neuropsychiatriques, fonctionnelles et des soignants.

Résultats

Les données de 561 participants ont été analysées (alpha-tocophérol = 140, mémantine = 142, combinaison = 139, placebo = 140), avec 52 exclus en raison d'un manque de données de suivi. Au cours du suivi moyen (ET) de 2,27 (1,22) ans, les scores de l'inventaire ADCS-ADL ont diminué de 3,15 unités (IC à 95 %, 0,92 à 5,39 ; P  ajusté = 0,03) de moins dans le groupe alpha-tocophérol par rapport au groupe placebo. Dans le groupe mémantine, ces scores ont diminué de 1,98 unité de moins (IC à 95 %, -0,24 à 4,20 ; P  ajusté =  0,40) que le déclin du groupe placebo. Ce changement dans le groupe alpha-tocophérol se traduit par un retard de progression clinique de 19 % par an par rapport au placebo ou un retard d'environ 6,2 mois sur la période de suivi. Le temps mis par les travailleurs sociaux pour s’occuper d’une personne a augmenté le moins dans le groupe alpha-tocophérol. Les analyses de mortalité et d'innocuité toutes causes confondues ont montré une différence uniquement sur l'événement indésirable grave des « infections ou infestations », avec des fréquences plus élevées dans les groupes mémantine (31 événements chez 23 participants) et les groupes combinés (44 événements chez 31 participants) par rapport au placebo (13 événements en 11 participants).

Conclusions et pertinence

Parmi les patients atteints de MA légère à modérée, 2000 UI/j d'alpha-tocophérol par rapport au placebo ont entraîné un déclin fonctionnel plus lent. Il n'y avait pas de différences significatives dans les groupes recevant de la mémantine seule ou de la mémantine plus alpha-tocophérol. Ces résultats suggèrent un bénéfice de l'alpha-tocophérol dans la MA légère à modérée en ralentissant le déclin fonctionnel et en diminuant le fardeau des soignants.

 

Introduction

L'alpha-tocophérol, une vitamine liposoluble et un antioxydant, a été étudié chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer (MA) modérément sévère et chez des participants atteints de troubles cognitifs légers (MCI), mais n'a pas été étudié chez les patients atteints de MA légère à modérée. Chez les patients atteints de MA modérément sévère, l'alpha-tocophérol (2000 UI/j) s'est avéré efficace pour ralentir la progression clinique. Chez les participants atteints de MCI, cependant, l'alpha-tocophérol (2000 UI/j) n'a eu aucun avantage par rapport au placebo dans la réduction du taux de conversion en MA.

La mémantine, un antagoniste du NMDA d'affinité modérée, s'est révélée efficace dans 2 essais cliniques randomisés (ECR), tous deux portant sur des patients atteints de MA et de démence modérément sévère. Trois ECR portant sur la mémantine chez des patients atteints de MA légère à modérée ont été publiés et examinés dans une méta-analyse. Il n'y avait aucune différence significative entre la mémantine et le placebo chez les patients atteints de MA légère, que ce soit dans l'un des essais ou lorsque les données étaient combinées. Pour les patients atteints de MA modérée, il y avait de petites améliorations des mesures cognitives mais pas fonctionnelles. Étant donné que la durée de chacun de ces essais n'était que de 6 mois, ces études n'évaluent pas l'efficacité à long terme de la mémantine chez les patients atteints de MA atteints de démence légère à modérée.

L'essai sur la vitamine E et la mémantine dans la maladie d'Alzheimer (TEAM-AD) a examiné l'efficacité et l'innocuité de l'alpha-tocophérol (vitamine E), de la mémantine (Namenda) et de leur association pour le traitement du déclin fonctionnel chez les patients atteints de MA légère à modérée qui prenaient un inhibiteur de l'acétylcholinestérase de fond (AChEI).

Résultats

Du 7 août 2007 au 31 mars 2012, 706 anciens combattants ont été approchés pour obtenir leur consentement après un examen initial du dossier médical, 668 ont consenti et ont été formellement examinés, et 613 ont été randomisés : 152 (24,8 %) pour recevoir de l'alpha-tocophérol seul, 155 (25,3 %) pour recevoir de la mémantine seule, 154 (25,1 %) pour recevoir de l'alpha-tocophérol plus de la mémantine et 152 (24,8 %) pour recevoir un placebo (Figure 1). La raison la plus courante d'exclusion était un score MMSE en dehors de la plage d'inclusion de 12 à 26 (53 % des exclus). Le suivi des participants s'est terminé en septembre 2012 avec une durée de suivi moyenne globale (SD) de 2,27 (1,22) ans avec 2,35 (1,21) ans pour l'alpha-tocophérol seul, 2,23 (1,22) ans pour la mémantine seule, 2,31 (1,24) ans pour l'alpha-tocophérol plus la mémantine, et 2,18 (1,22) ans pour le groupe placebo. Un total de 256 participants (42 %) n'ont pas terminé l'essai (Figure 1). Les raisons les plus courantes étaient le décès, 128 (50 %), et le retrait du consentement, 77 (30 %) ; 3 (1 %) se sont retirés en raison d'un événement indésirable possiblement lié au médicament à l'étude. Les taux d'abandon étaient comparables entre les groupes de traitement.

Caractéristiques de base des patients

Les résultats des analyses longitudinales prédéfinies sont présentés dans la figure 2, la figure 3, la figure 4 et le tableau 2. Les caractéristiques de base des groupes de traitement étaient similaires (Tableau 1). L'âge moyen (ET) au moment de l'inscription était de 78,8 (7,1) ans ; 97 % des participants étaient des hommes ; 86 % étaient blancs, 13 % étaient noirs et 11 % étaient hispaniques. Le score moyen (ET) de l'indice de risque de Charlson à l'entrée était de 2,5 (1,7), et la majorité des participants (54 %) avaient au moins 2 domaines de comorbidité sur l'indice de maladie de comorbidité. Un total de 612 participants (99,8 %) prenaient un AChEI au départ. Les 2 AChEI les plus couramment prescrits étaient le donépézil (65 %) et la galantamine (32 %). Les scores moyens (ET) inventaire ADCS-ADL et MMSE au départ étaient respectivement de 56,8 (14,2) et 21,0 (3,6). Les fréquences des allèles ε2, ε3 et ε4 de l'apolipoprotéine E (APOE) pour l'ensemble du groupe étaient respectivement de 0,04 ; 0,66 et 0,30, avec 50 % des participants ayant au moins 1 allèle ε4. Les fréquences alléliques, les fréquences génotypiques et le nombre d'allèles ε4 ne différaient pas entre les groupes de traitement (Tableau 1).

Figure 1 : Flux de participants à l'étude.

Figure 2 : Changements dans le résultat primaire (score d'inventaire ADCS-ADL) au cours de la période d'étude de 4 ans, par rapport à la situation de base.

Dans cette comparaison entre les groupes, des scores plus faibles indiquent un mauvais fonctionnement. Les données sont des moyennes des moindres carrés à chaque instant. Les valeurs ont été ajustées pour les scores de base en tant qu'effet fixe et le site d'étude en tant qu'effet aléatoire. L'ADCS-ADL indique l'étude coopérative sur la maladie d'Alzheimer/les activités de la vie quotidienne ; barres d'erreur, IC à 95 %.

Figure 3 : Changements dans 4 résultats secondaires au cours de la période d'étude de 4 ans, par rapport à la situation de base.

Les données sont des moyennes des moindres carrés à chaque instant. Les valeurs ont été ajustées pour les scores de base en tant qu'effet fixe et le site d'étude en tant qu'effet aléatoire. Pour les comparaisons entre les groupes des scores au mini-examen d’état mental [Mini-Mental State Examination] (MMSE) (A), des scores plus faibles indiquent un fonctionnement moins bon. Pour les comparaisons de l'échelle d'évaluation de la maladie d'Alzheimer – partie cognitive (ADAS-cog) (B), de l'inventaire neuropsychiatrique (C) et de l'enquête sur l'activité des aidants (D), les scores les plus élevés indiquent un fonctionnement moins bon. Les barres d'erreur indiquent des IC à 95 %.

Figure 4 : Analyse du temps jusqu'à l'événement du score de l'échelle de dépendance.

L'échelle de dépendance évalue 6 niveaux de dépendance fonctionnelle. Le temps jusqu'à l'événement est le temps jusqu'à la perte d'un niveau de dépendance (augmentation de la dépendance). Nous avons utilisé un modèle censuré par intervalle en supposant une distribution de Weibull car le moment de l'événement n'était connu qu'à la fin d'un intervalle de temps discret (tous les 6 mois).

Tableau 1 : Caractéristiques de base des participants par groupe de traitementa.

Abréviations : AChEI ; inhibiteur de l'acétylcholinestérase ; ADAS-cog, Échelle d'évaluation de la maladie d'Alzheimer-Sous-échelle cognitive ; ADCS-ADL, Étude coopérative sur la maladie d’Alzheimer/Activités de la vie quotidienne ; APOE, apolipoprotéine E ; CAS, Enquête sur l'activité des aidants ; MMSE, Mini-examen d'état mental ; NPI, Inventaire neuropsychiatrique.

a La race et l'origine ethnique ont été auto-identifiées par les participants ; >1 race a été indiquée par 1 participant dans le groupe vitamine E uniquement.

b Prédit la mortalité à 10 ans sur la base de 22 conditions comorbides, chacune étant affectée de 1, 2, 3 ou 6, selon le risque de décès associé à la condition.

c Les domaines comprennent les domaines cardiaque, respiratoire, neurologique, musculo-squelettique, général (problèmes mentaux ou émotionnels et troubles du sommeil ou de la douleur), le cancer, le diabète et les problèmes visuels. Les scores des domaines sont additionnés pour créer un score global de comorbidité (≤1,2 ou ≥3 domaines).

d Un participant ne prenait pas d'AChEI au départ, ce qui représentait une violation du protocole. Les données étaient manquantes pour la date d'initiation de l'AChEI de 1 participant et 1 participant ne prenait pas d'AChEI au départ.

e Plage, 0-78 ; scores plus élevés = meilleur fonctionnement.

f Plage, 0-30 ; scores plus élevés = meilleur fonctionnement.

g Évalue les fonctions cognitives dans les domaines de la mémoire, du langage et des fonctions praxis ; plage, 0-70 : scores plus élevés = moins bon fonctionnement.

h Évalue la fréquence et la gravité des problèmes psychologiques et comportementaux chez les patients atteints de démence ; plage, 0-144 : scores plus élevés = problèmes de comportement plus fréquents et/ou graves.

i Mesure le temps passé par l'aidant à s'occuper de patients atteints de démence, en additionnant le nombre total d'heures consacrées par jour à 6 tâches d'aidant ; plage 0-144 heures : scores plus élevés = plus de temps consacré à la prestation de soins.

j Niveau d'assistance requis par les patients atteints de MA sur une échelle de 0 à 5.

Tableau 2 : Changements moyens dans les mesures des résultats primaires et secondaires au cours de la période d'étude de 4 ans par rapport à la situation de basea.

Abréviations : AChEI ; inhibiteur de l'acétylcholinestérase ; ADAS-cog, Échelle d'évaluation de la maladie d'Alzheimer-Sous-échelle cognitive ; ADCS-ADL, Étude coopérative sur la maladie d’Alzheimer/Activités de la vie quotidienne ; APOE, apolipoprotéine E ; CAS, Enquête sur l'activité des aidants ; MMSE, Mini-examen d'état mental ; NPI, Inventaire neuropsychiatrique.

a Tous les modèles ajustés incluaient le temps comme variable catégorielle avec une matrice de covariance non structurée. Le test d'interaction traitement × temps n'était significatif pour aucun des critères de jugement ; par conséquent, les effets moyens globaux au cours de la période de suivi sont présentés.

b Les scores de base sont pour ceux inclus dans le modèle de résultats. Ces scores ne sont pas égaux aux scores moyens de déclin plus les scores de suivi car les scores de base sont des moyennes réelles et les scores de suivi et de changement sont des moyennes des moindres carrés estimées par le modèle.

c Le taux de déclin annuel est calculé en divisant les moyennes des moindres carrés par le temps de suivi moyen de 2,27 ans pour l'inventaire ADCS-ADL, NPI et CAS, et par 2,17 ans, le temps de suivi moyen pour le MMSE et l'ADAS-cog. Le suivi moyen des questionnaires remplis par les patients était légèrement inférieur en raison de l'exigence d'une évaluation en personne par rapport aux questionnaires des soignants, qui étaient parfois remplis par téléphone.

d La valeur P n'est pas ajustée pour les comparaisons multiples.

Résultat primaire

Les données de 561 participants ont été analysées (alpha-tocophérol = 140, mémantine = 142, association = 139, placebo = 140) avec 52 exclus faute de données de suivi. Au cours du temps de suivi moyen de 2,27 ans, les participants recevant de l'alpha-tocophérol ont connu un déclin significativement plus lent que ceux recevant le placebo, tel que mesuré par l'inventaire ADCS-ADL. Le changement moyen du LS (déclin) par rapport à la situation de base dans l'inventaire ADCS-ADL pour le groupe de traitement par alpha-tocophérol était de 3,15 unités de moins (IC à 95 %, 0,92-5,39 ; P  ajusté = ,03) que le déclin dans le groupe placebo. Les résultats des analyses de sensibilité des données manquantes étaient similaires.

Le taux annuel de baisse des ADL a été réduit de 19 % avec l'alpha-tocophérol (−6,08) par rapport au placebo (−7,47) (Tableau 2). L'effet moyen du traitement de 3,15 unités se traduit également par un retard de progression cliniquement significatif dans le groupe alpha-tocophérol de 6,2 mois (IC à 95 %, 5,4-7,4) par rapport au groupe placebo. Un retard de progression a été maintenu pendant la majeure partie de l'essai de 4 ans avec des retards à 1, 2, 3 et 4 ans de 10,6 ; 8,7 ; 9,3 et 1,8 mois, respectivement. Le déclin moyen du LS pour le groupe placebo était également plus important que le déclin pour les groupes mémantine et alpha-tocophérol plus mémantine, mais les différences n'étaient pas statistiquement significatives. Une interaction négative significative du traitement entre l'alpha-tocophérol et la mémantine a été détectée sur le critère de jugement principal (P = 0,03).

Le taux de déclin était plus élevé chez les participants qui étaient plus sévères et il y avait un effet de traitement plus important dans le groupe plus sévère ; cependant, le test d'interaction du traitement et du niveau de sévérité n'était pas significatif (P = 0,38). Le test d'interaction du traitement et du centre médical était également non significatif (P = 0,35).

Adhésion

Le pourcentage moyen de jours de prise d'alpha-tocophérol rapporté par les soignants était de 65% dans le groupe alpha-tocophérol et de 68% dans le groupe alpha-tocophérol plus mémantine. Le pourcentage moyen de jours de prise de mémantine rapporté par les soignants était de 68 % dans le groupe mémantine et de 66 % dans le groupe alpha-tocophérol plus mémantine. Sur les 435 participants (71 %) qui ont subi des prélèvements sanguins pour les dosages de concentration sérique au départ et à l'année 1, les taux d'alpha-tocophérol ont augmenté à l'année 1 de 1,3 fois par rapport aux niveaux de base chez 82 % du groupe alpha-tocophérol (augmentation moyenne [ET], 1,6 [1,4] mg/dL), 74% du groupe alpha-tocophérol plus mémantine (augmentation moyenne [ET], 1,5 [1,7] mg/dL), et dans 7% des 2 groupes placebo alpha-tocophérol (augmentation moyenne [ET], 0,0 [0,2] mg/dL). Les taux sériques de mémantine à l'année 1 étaient de 6 µg/dL ou plus dans 70 % du groupe mémantine (augmentation moyenne [ET], 9,9 [6,0] µg/dL) et dans 70 % du groupe alpha-tocophérol plus mémantine (moyenne [ET], 10,1 [10,1] µg/dL), et dans 6 % des 2 groupes placebo mémantine (augmentation moyenne [ET], 0,9 [3,6] µg/dL).

Résultats secondaires

Aucune des différences de traitement n'était significative pour aucun des critères de jugement secondaires sur la base des valeurs de P ajustées, à l'exception de la comparaison de l'alpha-tocophérol par rapport à la mémantine sur le CAS (P = 0,03). La différence moyenne du LS dans le changement (augmentation du nombre d'heures par jour) par rapport à la situation de base au cours de la période de suivi sur le CAS était de 2,17 heures de moins (IC à 95 % : 0,63-3,71) dans le groupe alpha-tocophérol (7,3 à 10,6) par rapport au groupe mémantine (6,7 à 12,2). Les différences entre l'alpha-tocophérol et le placebo avant ajustement pour les comparaisons multiples favorisaient l'alpha-tocophérol sur l'ADAS-cog et le CAS, mais ces différences n'étaient pas statistiquement significatives après ajustement pour les comparaisons multiples (Tableau 2).

Sécurité

Il n'y avait pas de différences significatives entre les groupes de traitement sur le total des EI ou des EIG (Tableau 3), y compris l'insuffisance cardiaque, les chutes, les syncopes ou les événements hémorragiques. Les EI graves survenus chez 5 % ou plus des participants d'un groupe de traitement actif et qui étaient également plus fréquents que la fréquence dans le groupe placebo comprenaient les chutes (P = 0,89), les saignements (P = 0,78), la pneumonie (P = 0,12), infection des voies urinaires (P = 0,66) et toute infection ou infestation (P = 0,01) (Tableau 3). Lorsque les fréquences pour la catégorie d'infections ou d'infestations EIG ont été comparées entre les groupes de traitement et le placebo, les fréquences dans le groupe mémantine seule (31 événements chez 23 participants) et le groupe combiné (44 événements chez 31 participants) étaient significativement plus élevées que dans le groupe placebo (13 épreuves en 11 participants) ; cependant, l'alpha-tocophérol seul par rapport au placebo n'était pas significatif.

Tableau 3 : Événements indésirables (EI) et événements indésirables graves (EIG).

a L'investigateur principal de chaque site clinique a déterminé si un événement indésirable ou un événement indésirable grave était attribué au traitement à l'étude.

b Les événements indésirables et les événements indésirables graves sont répertoriés selon le terme préféré utilisé dans le Dictionnaire médical des activités réglementaires (MedDRA).

c Les événements hémorragiques sont calculés en combinant les termes préférés de MedDRA et d'autres événements impliquant des hémorragies.

d Plus d'un type d'événement autorisé pour les événements indésirables graves.

e Rapport Cox de risque proportionnel pour la vitamine E par rapport au placebo = 0,87 ; IC à 95 %, 0,67-1,13 ; P = 0,31.

f La cause du décès est basée sur le système de classes d'organes utilisé dans MedDRA.

g Les infections ou infestations sont basées sur le système de classes d'organes utilisé dans MedDRA ; test χ32 d'une différence entre les groupes de traitement P = 0,01 ; test χ12 pour la vitamine E vs placebo P = 0,12, pour la mémantine vs placebo P = 0,03 et pour la vitamine E + mémantine vs placebo P = 0,001.

Le taux de mortalité annuel était de 7,3 % pour le groupe alpha-tocophérol, 11,3 % pour la mémantine, 9,0 % pour l'alpha-tocophérol plus mémantine et 9,4 % pour le placebo. Les rapports de risque pour l'alpha-tocophérol, la mémantine et l'alpha-tocophérol plus mémantine par rapport au placebo étaient de 0,87 (IC à 95 %, 0,67-1,13), 1,06 (IC à 95 %, 0,91-1,24) et 0,94 (IC à 95 %, 0,57-1,54), respectivement. Le rapport de risque de mortalité pour l'effet principal de l'alpha-tocophérol par rapport à l'absence d'alpha-tocophérol (les 2 groupes d'alpha-tocophérol par rapport aux groupes placebo d'alpha-tocophérol) était de 0,78 (IC à 95 %, 0,55-1,10) et pour la mémantine par rapport à l'absence de mémantine, il était de 1,21 (95 % IC, 0,86-1,72).

Discussion

La présente étude est l'un des essais thérapeutiques les plus vastes et les plus longs chez des patients atteints de MA légère à modérée. Il s'agit du premier essai clinique à grande échelle à évaluer non seulement l'efficacité de l'alpha-tocophérol chez les patients atteints de MA légère à modérée, mais la combinaison d'alpha-tocophérol et de mémantine. De plus, l'étude fournit des informations sur les problèmes d'innocuité signalés de l'alpha-tocophérol qui ont entraîné une diminution de la prescription d'alpha-tocophérol pour les patients atteints de la MA. Les fréquences alléliques et génotypiques de notre population multiethnique étaient comparables à celles d'autres cohortes de MA.

Nous avons constaté que, par rapport au placebo, 2000 UI/j d'alpha-tocophérol retardaient significativement la progression clinique des ADL chez les patients atteints de MA légère à modérée qui prenaient un AChEI. Cet effet n'a pas été observé dans les groupes mémantine et mémantine plus alpha-tocophérol. Les scores d'alpha-tocophérol observés pour chaque critère de jugement secondaire ont diminué moins que le groupe placebo ; cependant, aucune des différences n'était significative. De plus, le temps consacré par les soignants a augmenté le moins dans le groupe alpha-tocophérol par rapport aux 3 autres groupes ; cependant, seule la comparaison entre le groupe alpha-tocophérol et le groupe mémantine était significative après ajustement pour les comparaisons multiples.

Un retard du taux annuel de progression clinique dans le groupe alpha-tocophérol de 19 % ou d'environ 6,2 mois au cours de la période de suivi est un effet thérapeutique significatif et est comparable aux essais cliniques Alzheimer positifs sur l'AChEI qui ont utilisé l'inventaire ADCS-ADL. Ce délai ainsi qu'une réduction d'environ 2 heures du temps passé par les soignants par jour dans le groupe alpha-tocophérol pourraient avoir un effet majeur sur les coûts des soins médicaux directs et informels. Les résultats de la présente étude sont cohérents avec les conclusions de Sano et al, qui a montré un retard de progression clinique d'environ 7 mois pour la MA modérément sévère chez des patients ayant pris 2000 UI/j d'alpha-tocophérol sur une période de 2 ans.

Le déclin de la fonction dans la MA est de plus en plus reconnu comme un déterminant important à la fois de la qualité de vie des patients et des coûts sociaux et économiques. Le maintien de la capacité d'effectuer des ADL est très pertinent pour les patients et les soignants. La perte de la capacité d'effectuer des ADL est associée non seulement à une augmentation du fardeau des soignants, mais également au placement en maison de retraite. Dans la présente étude, le groupe placebo a perdu environ 3 unités de plus sur l'inventaire ADCS-ADL que le groupe alpha-tocophérol.  Une perte de cette ampleur pourrait se traduire soit par la perte complète de la capacité de s'habiller ou de se laver indépendamment, par exemple, soit par une perte d'indépendance sur 3 ADL différentes. Étant donné que la vitamine E est peu coûteuse, il est probable que ces avantages soient rentables, car l'alpha-tocophérol améliore les résultats fonctionnels et réduit le fardeau des soignants.

Le manque d'efficacité de la mémantine dans l'étude actuelle est cohérent avec les résultats négatifs rapportés dans des études précédentes sur des patients atteints de MA avec une démence légère. L'absence de problèmes d'innocuité liés à la mémantine dans la présente étude est en accord avec les conclusions d'études précédemment rapportées sur la mémantine.

Par rapport au placebo, le groupe alpha-tocophérol seul a montré un bénéfice significatif, mais paradoxalement, la combinaison d'alpha-tocophérol et de mémantine a eu moins d'effet que l'alpha-tocophérol seul ou la mémantine seule. Bien qu'il soit possible que la mémantine ait pu interférer avec l'efficacité de l'alpha-tocophérol, il est difficile de postuler un mécanisme plausible. À notre connaissance, aucune étude n'a examiné si la mémantine interfère avec les effets antioxydants de l'alpha-tocophérol. Cette étude et les études publiées antérieurement n'examinent pas si une interaction similaire existe pour les patients atteints de MA et de démence sévère pour lesquels une combinaison d'alpha-tocophérol et de mémantine pourrait être recommandée.

Contrairement à la conclusion tirée d'une méta-analyse de 2005 sur la vitamine E, qui montrait qu'une dose élevée de vitamine E (≥ 400 UI/j) pouvait augmenter le risque de mortalité toutes causes confondues, nous n'avons trouvé aucune augmentation significative de la mortalité avec vitamine E. Le taux de mortalité annuel a été de 7,3% dans le groupe alpha-tocophérol vs 9,4% pour le groupe placebo. Le taux de risque de mortalité observé a été réduit de 13 % (IC à 95 %, −33 % à 13 %) dans le groupe alpha-tocophérol par rapport au groupe placebo et de 22 % (IC à 95 %, −45 à 10 %) dans les 2 groupes alpha-tocophérol par rapport aux 2 groupes placebo alpha-tocophérol. Il convient de noter que la méta-analyse comprenait une étude sur la maladie d'Alzheimer, et dans cette étude, le taux de mortalité toutes causes confondues était également réduit dans les groupes alpha-tocophérol par rapport aux autres groupes de traitement.

La taille cible initiale de l'échantillon de 840 n'a pas pu être atteinte en raison d'un nombre de patients éligibles inférieur aux attentes, d'une charge de travail du personnel plus importante que prévu pour l'inscription et le suivi des participants et des taux de refus plus élevés que prévu. La taille de l'échantillon réestimée avec l'extension du suivi a réduit la taille de l'échantillon à un objectif réalisable (600). À la fin de l'essai, la taille de l'échantillon cible révisée a été dépassée (613) ; cependant, le suivi moyen était inférieur aux attentes, principalement en raison d'un taux d'abandon et de mortalité plus élevé que prévu, d'un taux d'inscription non uniforme au fil du temps et d'un plus grand nombre de visites finales manquées que prévu. Cela a réduit la puissance et a peut-être contribué à certaines des valeurs de P ajustées non significatives pour les critères de jugement secondaires qui étaient significatives avant l'ajustement pour les comparaisons multiples.

Sur la base de nos données, il n'y avait aucune preuve que l'un des traitements était dangereux ; cependant, la taille de l'étude ne nous a pas permis de détecter des événements indésirables rares mais potentiellement significatifs. Seule une des 21 classes de systèmes d'organes enregistrées pour les EIG a montré une différence significative dans les fréquences entre les groupes de traitement, à savoir les infections ou les infestations. Aucun des 30 termes préférés individuels qui comprenaient les événements de cette classe de systèmes d'organes n'a montré de différence significative entre les groupes de traitement. Une augmentation des infections ou des infestations n'a pas été rapportée dans d'autres études sur l'alpha-tocophérol. Sur la base du nombre de différents types d'EI examinés, il est plausible que la différence significative détectée pour les infections ou les infestations soit due au hasard seul.  Bien que les chutes et les syncopes aient été plus fréquentes chez les participants prenant de l'alpha-tocophérol dans l'étude de Sano et al, il n'y avait aucune différence statistiquement significative entre les groupes pour ces EI. L'incidence des chutes et des syncopes dans la présente étude ne différait pas entre les groupes de traitement pour les EI et les EIG.

L'une des limites de l'étude était les taux d'abandon plus élevés que prévu, même si les taux d'abandon étaient presque équivalents dans tous les groupes de traitement. Étant donné que la durée moyenne du traitement pour les participants était considérablement plus longue que la plupart des essais publiés chez des patients présentant une sévérité de la MA similaire, la proportion globale d'abandons dans la présente étude était un peu plus élevée. Les taux d'abandon plus élevés que prévu ont été principalement traités avec la réestimation de la taille de l'échantillon. Une deuxième limitation était le faible pourcentage de femmes dans l'étude ; cependant, sur la base des résultats d'études antérieures, il n'y a aucune preuve que l'efficacité de l'alpha-tocophérol ou de la mémantine diffère chez les hommes par rapport aux femmes.

Conclusion

Nous avons constaté qu'une dose de 2000 UI/j d'alpha-tocophérol était efficace pour ralentir le déclin fonctionnel de la MA légère à modérée et était également efficace pour réduire le temps passé par les soignants à aider les patients. Ni la mémantine ni l'association d'alpha-tocophérol et de mémantine n'ont montré de bénéfice clinique chez les patients atteints de MA légère à modérée. Ces résultats suggèrent que l'alpha-tocophérol est bénéfique dans la MA légère à modérée en ralentissant le déclin fonctionnel et en diminuant le fardeau des soignants.

 

[1] Dysken MW, Sano M, Asthana S, et al. Effect of Vitamin E and Memantine on Functional Decline in Alzheimer Disease: The TEAM-AD VA Cooperative Randomized Trial. JAMA. 2014;311(1):33–44. doi:10.1001/jama.2013.282834.

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/1810379

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