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Un nouveau type d'élément régulateur dans le génome. Liens avec le cancer et traitement.[1]

 

La structure hélicoïdale commune à deux brins de l'ADN a été découverte il y a plus de cent ans. De nombreux chercheurs découvriraient par la suite que les molécules d'ADN pouvaient former d'autres types de structures secondaires, comme le G-quadruplex à quatre brins (G4). À la fin des années 80, les scientifiques ont commencé à trouver des preuves que les G4 pouvaient se former dans les cellules, bien que leur objectif exact ne soit pas bien compris. Ces dernières années, les scientifiques ont découvert que de nombreuses molécules peuvent interagir avec l'ADN G4, y compris des facteurs de transcription qui aident à contrôler l'expression des gènes.

Les scientifiques ont proposé que les régions de l'ADN où les G4 ont tendance à se former soient conservées dans le génome par sélection naturelle et que les G4 jouent un rôle crucial dans la régulation de l'expression des gènes. Une nouvelle étude a suggéré que les éléments G4 qui se trouvent dans les régions régulatrices du génome qui sont fonctionnelles mais ne codent pas pour les protéines sont plus stables et peuvent être trouvés plus fréquemment que les éléments G4 qui se trouvent dans les gènes codant pour les protéines. Les travaux, qui ont été rapportés dans Genome Research, ont suggéré que les régions qui forment des structures G4 sont une autre partie fonctionnelle du génome, comme l'ARN non codant, par exemple.

« Il n'y a eu qu'une poignée d'études qui ont fourni des preuves expérimentales pour des éléments G4 individuels jouant des rôles fonctionnels », a noté l'auteur de la première étude Wilfried Guiblet, Ph.D. « Notre étude est la première à examiner les G4 à travers le génome pour voir s'ils présentent les caractéristiques des éléments fonctionnels en règle générale. »

Il a été estimé qu'un pour cent du génome est capable de générer une structure G4 (moins de 2 pour cent du génome code pour une protéine). Les régions G4 contiennent beaucoup de guanine, la base nucléotidique « G ». Diverses études ont trouvé des associations entre l'ADN G4 et les processus cellulaires normaux ainsi que des maladies comme le cancer.

Tendances des niveaux de sélection purificatrice (violet) et de la thermostabilité (vert) dans les G4. / Crédit : Kateryna Makova et Dani Zemba, Penn State

« La structure tridimensionnelle des G4 peut se former de manière transitoire et la stabilité de leur structure dépend de leur séquence d'ADN sous-jacente et d'autres facteurs », a déclaré Guilbet. « Nous avons découvert qu'habituellement, les G4 situés dans les régions fonctionnelles du génome ont tendance à être plus stables. En d'autres termes, il est plus probable que l'ADN soit incorporé dans un G4 à un moment donné et donc, plus probable que le G4 soit là pour une raison fonctionnelle. »

Des parties importantes du génome doivent être conservées ; les gènes impliqués dans des processus cruciaux ne changent pas beaucoup avec le temps et sont souvent similaires d'une espèce à l'autre. Ces régions seraient entretenues par la sélection purificatrice, qui agit pour éliminer les mutations qui surviennent dans ces séquences génétiques. Mais d'autres parties du génome sont plus susceptibles de changer ; les mutations dans ces séquences peuvent ne pas avoir d'impact biologique négatif, et on pense qu'elles évoluent de manière neutre. Les éléments G4 peuvent se trouver dans l'une ou l'autre de ces régions.

Des travaux récents de cette équipe ont suggéré que les G4 ont des taux de mutation élevés et que les G4 sont maintenus en purifiant la sélection même lorsqu'ils se trouvent en dehors des régions importantes de codage des protéines. Les chercheurs ont suggéré que cela indique qu'ils sont des éléments fonctionnels nécessaires.

« Nous pouvons examiner les modèles de changement dans une séquence d'ADN chez les individus humains et entre les humains et nos proches parents primates comme un test de sélection naturelle, puis utiliser la sélection comme indicateur de fonction. Nos tests montrent que les G4 situés dans les régions fonctionnelles du génome semble faire l'objet de sélections purificatrices, ce qui est une preuve supplémentaire que les G4 devraient être considérés comme des éléments fonctionnels », a expliqué le co-directeur de l'étude Yi-Fei Huang, professeur adjoint de biologie à Penn State. « La seule exception à ce schéma était les régions codant pour les protéines des gènes, où les G4 sont relativement rares, plutôt instables et n'évoluent pas sous sélection purificatrice. Les G4 dans les régions codant pour les protéines des gènes pourraient être non fonctionnels et coûteux à entretenir. »

« Nous pensons que nous voyons des preuves d'un changement de paradigme dans la façon dont les scientifiques définissent une fonction dans le génome », a déclaré Kateryna Makova, co-responsable de l'étude, titulaire de la chaire Verne M. Willaman des sciences de la vie à Penn State. « Tout d'abord, les généticiens se sont concentrés presque exclusivement sur les gènes codant pour les protéines, puis nous avons pris conscience de nombreux éléments fonctionnels non codants, et maintenant nous avons des éléments G4 et peut-être d'autres éléments d'ADN non-B. La structure tridimensionnelle peut être tout aussi importante pour définir une fonction comme la séquence d'ADN sous-jacente. »

Notes :

1) Les régions G4 contiennent beaucoup de guanine, la base nucléotidique « G ». La lysidine pourrait avoir un rôle analogue de sélection purificatrice, qui agit pour éliminer les mutations qui surviennent dans les séquences génétiques, par exemple dans les régions codant pour les protéines des gènes, où les G4 sont relativement rares.

2) Diverses études ont trouvé des associations entre l'ADN G4 et des maladies comme le cancer. Tout comme il faut veiller à avoir un bon niveau de lysidine (et donc à assurer un bon apport de lysine), il faut sans doute veiller à avoir un niveau adéquat de guanine (qui dépendrait de l’acide urique[2]) en prévention de certains cancers.

 

Le régime diététique est encouragé avec une nourriture pauvre en purines :

  • éviter [sans les éliminer complètement] les abats, les anchois, les consommés, les fruits de mer, les asperges, les épinards, les légumineuses (lentilles...), la viande rouge, l’oseille, les fraises, les myrtilles (bleuets pour les québécois), les choux, le poisson fumé, le saumon, les alcools (surtout la bière).
  • consommer de préférence : les viandes blanches, le pain (sans farine blanche), les pommes de terre, le riz, le thon, les cerises, le céleri.

D'une façon globale il faut réduire les apports caloriques.

La consommation de vitamine C diminue l'uricémie (taux d’acide urique dans le sang[3]) et pourrait diminuer le risque de survenue de goutte.[4]

En revanche, les autres légumes et végétaux riches en purines ne sont pas en cause, comme l'ont révélé plusieurs études.[5]

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