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La Glycine-ARNt ligase[1]

 

La glycine-ARNt ligase, également connue sous le nom de glycyl-ARNt synthétase, est une enzyme qui, chez l'homme, est codée par le gène GARS.

Fonction

Ce gène code pour la glycyl-ARNt synthétase, l'une des aminoacyl-ARNt synthétases qui chargent les ARNt avec leurs acides aminés apparentés. L'enzyme codée est un dimère (alpha) 2 qui appartient à la famille des ARNt synthétases de classe II.

Réaction

En enzymologie, une glycine-ARNt ligase (EC 6.1.1.14) est une enzyme qui catalyse la réaction chimique

ATP + glycine + ARNtGly AMP + diphosphate + glycyl-ARNtGly

Les 3 substrats de cette enzyme sont l'ATP, la glycine et l'ARNt (Gly), tandis que ses 3 produits sont l'AMP, le diphosphate et le glycyl-ARNt (Gly).

Cette enzyme appartient à la famille des ligases, plus précisément celles formant des liaisons carbone-oxygène dans l'aminoacyl-ARNt et les composés apparentés. Le nom systématique de cette classe d'enzymes est glycine:ARNtGly ligase (formant l'AMP). D'autres noms couramment utilisés comprennent la glycyl-ARNt synthétase, la ribonucléate de transfert de glycyle synthétase, l'ARN de transfert de glycyle synthétase, l'acide ribonucléique de transfert de glycyle synthétase et la glycyl translase. Cette enzyme participe au métabolisme de la glycine, de la sérine et de la thréonine et à la biosynthèse de l'aminoacyl-ARNt.

Les interactions

Il a été démontré que la glycyl-ARNt synthétase interagit avec l'EEF1D. Il a été démontré que les formes mutantes de la protéine associées à la maladie des nerfs périphériques se lient de manière aberrante aux protéines des récepteurs transmembranaires neuropiline 1 et aux récepteurs Trk A-C.

Pertinence clinique

Il a été démontré que la glycyl-ARNt synthétase est une cible d'auto-anticorps dans les maladies auto-immunes humaines, la polymyosite ou la dermatomyosite.

Les maladies des nerfs périphériques, la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 2D (CMT2D) et l'atrophie musculaire spinale distale de type V (dSMA-V) ont été associées à des mutations dominantes dans le GARS. CMT2D se manifeste généralement pendant l'adolescence et entraîne une faiblesse musculaire principalement dans les mains et les pieds. Deux modèles murins de CMT2D ont été utilisés pour mieux comprendre la maladie, identifiant que le trouble est causé par un gain de fonction toxique de la protéine glycine-ARNt ligase mutante. Les souris CMT2D présentent une dégénérescence des axones du nerf périphérique, et un développement et une fonction > défectueux de la jonction neuromusculaire.

CMT2D[2]

Le sous-type D de CMT2 (CMT2D) est causé par des défauts du gène GARS, situé sur le chromosome 7, qui code pour la glycyl t-ARN synthétase qui est impliquée dans la synthèse des protéines dans la cellule. Les symptômes du CMT2D varient chez les patients, allant des symptômes moteurs uniquement aux symptômes sensoriels et moteurs.

On ne sait pas comment les mutations du gène GARS se traduisent par CMT2D, mais les scientifiques suggèrent que les mutations peuvent réduire l’activité de la glycyl-ARNt synthétase, ce qui peut altérer la capacité des axones à transmettre les impulsions nerveuses.

Phosphoribosylamine-glycine ligase (GARS)[3]

En enzymologie, la phosphoribosylamine-glycine ligase, également connue sous le nom de glycinamide ribonucléotide synthétase (GARS), (EC 6.3.4.13) est une enzyme qui catalyse la réaction chimique :

ATP + 5-phospho-D-ribosylamine + glycine ADP + phosphate + N1- (5-phospho-D-ribosyl) glycinamide

qui est la deuxième étape de la biosynthèse des purines. Les 3 substrats de cette enzyme sont l’ATP, la 5-phospho-D-ribosylamine et la glycine, tandis que ses 3 produits sont l’ADP, le phosphate et le N1- (5-phospho-D-ribosyl) glycinamide.

Cette enzyme appartient à la famille des ligases, en particulier celles formant des liaisons génériques carbone-azote.

Chez les bactéries, GARS est une enzyme monofonctionnelle (codée par le gène purD). Les gènes purD contiennent souvent le motif PurD ARN dans leur 5’ UTR. Chez la levure, GARS fait partie d'une enzyme bifonctionnelle (codée par le gène ADE5/7) en conjonction avec la phosphoribosylformylglycinamidine cyclo-ligase (AIRS). Chez les eucaryotes supérieurs, y compris les humains, GARS fait partie d'une enzyme trifonctionnelle en conjonction avec AIRS et avec la phosphoribosylglycinamide formyltransférase (GART), formant GARS-AIRS-GART.

Nomenclature

Le nom systématique de cette classe d'enzymes est 5-phospho-D-ribosylamine:glycine ligase (formant l'ADP). Les autres noms d'usage courant comprennent :

  • la phosphoribosylglycinamide synthétase,
  • la glycinamide ribonucléotide synthétase,
  • la phosphoribosylglycineamide synthétase,
  • la glycinamide ribonucléotide synthétase,
  • la 2-amino-N-ribosylacétamide 5’-phosphate kinosynthase,
  • la 5’-phosphoribosylglycinamide synthétase, et
  • la GAR synthétase.

Mécanisme

GARS fonctionne via un mécanisme séquentiel ordonné. La 5-phospho-D-ribosylamine (PRA) se lie d'abord, puis l'ATP et enfin la glycine. Le phosphate est libéré en premier, suivi de l'ADP et du GAR. L'oxygène dans l'anneau ribose de PRA est important dans la liaison du substrat, probablement en raison de l'énergétique favorable de la liaison hydrogène et de la conformation de l'anneau qu'elle confère. De plus, le groupe phosphate de GAR a été impliqué dans la reconnaissance du substrat GARS. La réaction commence avec l'oxygène de la glycine agissant comme un nucléophile pour attaquer le γ-phosphore de l'ATP. Ensuite, l'azote de PRA attaque le carbone carbonyle dans les feuilles intermédiaires et le phosphate, formant GAR.

Mécanisme de conversion de PRA en GAR via l'enzyme GARS[4]

Études structurelles

À la fin de 2007, 3 structures ont été résolues pour cette classe d'enzymes, avec les codes d'accession PDB 1GSO, 1VKZ et 2QK4. La structure globale de l'enzyme, basée sur la cristallisation à partir d'E. Coli, se compose de 16 hélices alpha qui se connectent à 20 brins bêta tour à tour et en boucle. Il existe quatre domaines principaux : N, A, B et C. Chaque domaine a une feuille bêta centrale avec une hélice alpha sur au moins un côté. Les domaines N, A et C sont regroupés, tandis que le domaine B est légèrement séparé des autres et connecté à eux par deux régions charnières. Le site actif se situe entre le groupe NAC et le domaine B. Les domaines A et B semblent faciliter la liaison à l'ATP, tandis que les domaines N et C confèrent une spécificité au substrat. Le domaine N est très similaire à celui de la glycinamide ribonucléotide transformylase. Bien que l'orientation des domaines B varie, la structure de GARS est très similaire d'un organisme à l'autre. De plus, le gène a été séquencé dans de nombreux organismes et E. coli présente entre 41 et 52% d'identité avec les séquences GARS de B. subtilis, S. cerevisiae, D. melanogaster et D. pseudobscura. Il a été démontré que le GARS-AIRS-GART humain est le plus similaire à celui des souris, des chimpanzés et des vaches. Parmi les acides aminés identiques chez B. subtilis, S. cerevisiae, D. melanogaster et D. pseudobscura, près d'un tiers sont la glycine et la proline, ce qui suggère qu'ils jouent un rôle important dans le repliement correct de la protéine. En plus d'une structure similaire à travers les espèces, GARS dans son ensemble a une structure très similaire à la D-alanine:D-alanine ligase, biotine carboxylase et glutathion synthétase. Toutes ces enzymes ont un domaine de liaison à l'ATP classé comme des domaines de saisie ATP.

Pertinence de la maladie

Chez les humains, le gène qui code pour GARS-AIRS-GART est sur le chromosome 21, et les personnes atteintes du syndrome de Down ont des niveaux de purine plus élevés, ce qui a été corrélé avec un retard mental. Ainsi, des études ont été menées pour étudier son implication dans le syndrome de Down. Il a été constaté que le GARS est exprimé plus longtemps chez les personnes atteintes du syndrome de Down que chez les personnes non atteintes. Chez les individus non affectés, GARS est fortement exprimé dans le cervelet avant la naissance, mais est à peine exprimé trois semaines après la naissance. Chez les personnes atteintes du syndrome de Down, l'expression de GARS se poursuit jusqu'à au moins sept semaines après la naissance. Cela suggère que GARS peut être un contributeur principal au développement du syndrome de Down. Cependant, jusqu'à présent, aucune mutation du GARS n'a été identifiée qui pourrait modifier sa fonction et provoquer un retard mental lié au syndrome de Down.

Traitement proposé pour le dysfonctionnement énergétique mitochondrial dans la trisomie 21, la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 2D, le cancer du côlon associé à la colite et l'infertilité masculine.

Par contre, plusieurs études présentées à Barcelone ont décrit un dysfonctionnement énergétique mitochondrial dans la trisomie 21. "Ce qui pourrait expliquer l’hypotonie puis la faiblesse musculaire des enfants trisomiques." "Associée à un déficit modéré du système immunitaire, cette hypotonie musculaire pourrait contribuer à la propension accrue des enfants trisomiques à développer des infections pulmonaires", complète le Dr Lemonnier. "Il est important de surveiller ce risque infectieux un peu majoré chez les jeunes trisomiques."

Les patients trisomiques présentent un taux élevé de malformations cardiaques. Ce problème, autrefois crucial pour leur survie, l’est beaucoup moins aujourd’hui car les enfants porteurs d’anomalie sont rapidement opérés. "Ces patients sont d’ailleurs en partie protégés contre l’athérome. Mais, il est important de les aider à avoir une activité physique car ils peuvent avoir une tendance au surpoids", conseille le Dr Lemonnier. [5]

Ces problèmes pourraient être dus à la surexpression du gène GARS avec, donc, un excès de l’enzyme pour laquelle il code. D’où l’idée d’augmenter nettement les apports alimentaires en triméthylglycine et donc en choline, sachant que la triméthylglycine est biosynthétisée par oxydation de la choline en deux étapes, ainsi qu’en diméthylglycine et glycine, dans le but de suppléer à cet excès de l'enzyme à titre préventif et curatif.                                                              

Un raisonnement analogue peut être conduit pour les maladies des nerfs périphériques, la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 2D (CMT2D) et l'atrophie musculaire spinale distale de type V (dSMA-V), qui ont été associées à des mutations dans le GARS. Les scientifiques suggèrent que les mutations peuvent réduire l’activité de la glycyl-ARNt synthétase. Les patients qui pourraient être améliorés par la nette augmentation des apports alimentaires en triméthylglycine et donc en choline, sachant que la triméthylglycine est biosynthétisée par oxydation de la choline en deux étapes, ainsi qu’en diméthylglycine et glycine, sont ceux gardant une petite activité enzymatique qui augmenterait avec le traitement.  

Ce raisonnement peut encore être tenu pour le cancer du côlon associé à la colite. La progression du CCR est liée à la régulation négative de l’expression de TTLL3, chez les patients déficients en TTLL3.   

De manière générale, dans le cas d’un cancer, l’augmentation des apports alimentaires en triméthylglycine et donc en choline, sachant que la triméthylglycine est biosynthétisée par oxydation de la choline en deux étapes, ainsi qu’en diméthylglycine et glycine devrait permettre de réduire l’effet Warburg, la vraie cause du cancer.  

Ce traitement pourrait permettre, de même, de réduire les conséquences réelles de l’absence de glycylation chez les hommes, à savoir la chute de la fertilité masculine (Chez des souris dépourvues de deux enzymes particulières de la famille de la tubuline-tyrosine ligase (TTLL) induisant la glycylation, nommées TTLL3 et TTLL8 – les gènes responsables de leur synthèse ayant été inactivés –, la fertilité des souris mâles avait chuté d’environ deux tiers).                       

 

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