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Infertilité masculine : Deux enzymes cruciales pour la nage des spermatozoïdes[1]

Les microtubules, des éléments constitutifs du flagelle des spermatozoïdes, doivent subir une modification précise, la glycylation, pour assurer la bonne motilité de ces cellules, sous peine d’impacter sévèrement la fertilité.

Comme un véritable réseau de routes intracellulaire, les microtubules sont des éléments constitutifs très importants du cytosquelette de nos cellules. Composés de protéines – les tubulines – qui s’autoassemblent en filaments, les microtubules traversent le milieu interne de la cellule et permettent le transport de divers composants moléculaires. Ils sont en outre impliqués dans la division cellulaire et dans la mobilité des cellules dotées de cils et de flagelles, comme les spermatozoïdes (on parle de « motilité »). Pourtant, tous les microtubules sont structurellement très similaires. Les biologistes pensent que leur polyvalence est due à des combinaisons précises de modifications qui surviennent après leur synthèse (modifications dites « post-traductionnelles »), généralement par l’action de certaines enzymes. Ces modifications pourraient former une sorte de « code tubuline » qui destine les microtubules à des fonctions uniques. Toutefois, il existe à ce jour très peu de données permettant de prouver cette hypothèse. C’est dans ce contexte que Carsten Janke, de l’institut Curie et du CNRS, et ses collègues se sont intéressés à l’une de ces modifications : la glycylation, qui touche exclusivement les microtubules présentes dans les cils et les flagelles. Ils ont découvert que celle-ci joue un rôle fondamental dans la fertilité, en assurant la bonne motilité des spermatozoïdes.

La glycylation fait partie des modifications post-traductionnelles les moins explorées de la tubuline. Chez les mammifères, la glycylation peut être induite par deux enzymes particulières de la famille de la tubuline-tyrosine ligase (TTLL), nommées TTLL3 et TTLL8. Les biologistes ont travaillé avec des souris dépourvues de ces enzymes – les gènes responsables de leur synthèse ayant été inactivés – et chez qui la tubuline ne pouvait donc pas être glycylée. Leur analyse n’a révélé aucune perturbation à l’échelle globale de l’organisme ni au niveau des différents organes. Les cils motiles situés sur certaines cellules du système ventriculaire du cerveau et dans les voies aériennes paraissaient fonctionnels. Du côté des spermatozoïdes aussi tout semblait normal : leurs flagelles étaient correctement assemblés et ils pouvaient nager.

Les tests de fécondation in vitro, en revanche, ont mis en évidence les conséquences réelles de l’absence de glycylation : la fertilité des souris mâles avait chuté d’environ deux tiers. Une analyse par ordinateur de la motilité des spermatozoïdes a révélé que les modèles de battements flagellaires, qui assurent le déplacement en ligne droite, étaient perturbés. Résultat : les spermatozoïdes nageaient pour la majorité en rond, et ne parvenaient plus à rejoindre l’ovocyte afin de le féconder.

Pour mieux comprendre le mécanisme impliqué, les biologistes ont reconstitué, à l’aide d’une équipe de l’institut Max-Planck de Dresde, en Allemagne, la structure tridimensionnelle des cils et des flagelles par une méthode de pointe en microscopie électronique : la cryotomographie. Cette technique permet de voir les détails minuscules d’un flagelle, les microtubules qui le composent et leurs moteurs moléculaires, les dynéines. En temps normal, pour qu’un flagelle se mette en mouvement, les microtubules doivent simultanément glisser et se courber sous l’action mécanique des dynéines. Or, sans glycylation, les biologistes ont remarqué que ces dynéines sont arrangées de façon anormale dans le flagelle, ce qui désynchronise son battement, et en conséquence empêche la nage en ligne droite des spermatozoïdes.

Cette découverte ouvre la voie à de nouvelles approches pour lutter contre les problèmes de fertilité masculine.

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