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Quand la trisomie 21 apporte de nouvelles possibilités de traitement au diabète : le thé vert[1]

 

Dyrk1A, gène majeur dans le phénotype cognitif du syndrome de Down, contrôle les métabolismes du glucose et des acides gras au travers de la modulation de la masse de cellules bêta et de l’adiposité. Ces résultats suggèrent que la voie de DYRK1A représente une occasion exceptionnelle pour un traitement simultané du diabète et de l’obésité.

Liée à la présence du chromosome 21 en triple exemplaire, la trisomie 21 (ou syndrome de Down) était désignée initialement sous le nom de « mongolisme ». Cette maladie se manifeste globalement par une hypotonie marquée, un syndrome dysmorphique, certaines malformations viscérales et un retard mental d’intensité variable.

L’intervention de facteurs épigénétiques ou environnementaux expliquerait une partie de la variabilité d’expression phénotypique du syndrome de Down. La région 21q22 permet à elle seule de récapituler l’ensemble des symptômes de la trisomie, réduisant ainsi le cœur du problème à 132 gènes.

Le diabète de type 1 est moins fréquent et résulte d’une destruction des cellules bêta du pancréas par un mécanisme d’auto-immunité. Les patients nécessitent alors un traitement quotidien par injections d’insuline pour préserver leur survie. La majorité des diabètes sont de type 2 associant insulino-résistance et anomalies et ont des cellules bêta du pancréas qui sont incapables de produire et/ou de sécréter de l’insuline en quantité suffisante.

Seule une association significative entre trisomie 21 et diabète de type 1 (DT1) à composante auto-immune a été observée à ce jour. Dès les années 1960, une étude suggérait une apparition précoce chez les enfants trisomiques par rapport aux enfants non trisomiques (8 ans contre 14 ans). Les enfants trisomiques présentaient principalement un risque quatre fois plus élevé de développer un diabète de type 1 (DT1).

Malgré une obésité récurrente parmi les trisomiques, il n’y a aucun cas d’insulino-résistance décrit à ce jour dans la littérature en dépit de nombreux tests sur les trisomiques obèses ne présentant pas de diabète de type 1 (DT1).

25 % des cas de pancréas annulaire sont associés à une trisomie 21. Un pancréas annulaire est un anneau partiel de tissu pancréatique, qui peut comprendre un canal pancréatique principal, entourant la deuxième partie du duodénum.

Le gène Dyrk1A fait partie des gènes du chromosome 21 responsables d’anomalies cognitives. La tyrosine kinase DYRK1A (également nommée minibrain/MNB/YAK1) est une protéine kinase d’une famille de protéines fortement conservées à travers l’évolution qui est notamment impliquée dans le contrôle de la neurogenèse et de la plasticité neuronale.

Les recherches d’inhibiteurs de kinases ont permis d’identifier 3 inhibiteurs de la protéine DYRK1A dont une catéchine du thé vert, l’épigallocatéchine gallate (EGCG), qui est aussi un antioxydant.

In vivo, un régime enrichi en polyphénols du thé vert (EGCG) administré à des modèles de souris trisomiques gestantes et poursuivi chez le nouveau-né induit des corrections non seulement de la morphogenèse, mais aussi des marqueurs moléculaires et de la plasticité synaptique. Les mutations troncature de Dyrk1A humaine se traduisent par un développement anormal avec microcéphalie et un retard de croissance intra-utérin (RCIU) conduisant à une obésité.

Les souris haplo-insuffisantes chez lesquelles une copie de Dyrk1A a été invalidée sont intolérantes au glucose. Ce phénotype s’accompagne d’une absence d’augmentation de l’insulino-résistance ou de défaut de la néoglucogenèse.

Au contraire, les souris qui surexpriment Dyrk1A (TgDyrk1A) présentent une meilleure tolérance au glucose que les souris contrôles. Ces souris présentent une augmentation de la quantité d’insuline dans le sang. Ce phénotype présente une insulino-sensibilité normale. Les souris TgDyrk1A présentent la capacité d’être protégées d’un diabète induit par une consommation d’aliments riches en graisse. Elles résistent aussi à une prise de poids liée au vieillissement, faisant de Dyrk1A un gène pouvant protéger non seulement du diabète mais aussi de l’obésité.

 

Liée à la présence du chromosome 21 en triple exemplaire, la trisomie 21, désignée initialement sous le nom de « mongolisme », est la cause de la première aberration chromosomique décrite chez l’homme[2] et concerne, en France, 1 naissance sur 2 000 dans la population. C'est en 1866 que le docteur John Langdon-Down décrit pour la première fois ce qui s’appellera ensuite le syndrome de Down. Cette maladie se manifeste globalement par une hypotonie marquée, un syndrome dysmorphique, certaines malformations viscérales et un retard mental d’intensité variable.

Bases moléculaires de la trisomie 21

Si les cytologistes ont défini tardivement l’anomalie chromosomique, c’est en parti dû au fait que le chromosome 21 est l’un des plus petits chromosomes. De plus, les scientifiques ont pu identifier que 5 % des trisomies étaient dues à une translocation chromosomique du 21 dans le chromosome 14 ou 15. Il existe donc, dans la trisomie 21, un effet de dosage génique avec un facteur de 1,5 dans l’expression des gènes du chromosome 21 par rapport à la normale. L’intervention de facteurs épigénétiques ou environnementaux expliquerait de son côté une partie de la variabilité d’expression phénotypique du syndrome de Down. Le chromosome 21 contient environ 225 gènes, dont la majorité sont connus. L’étude du modèle murin a mis en évidence une répartition du chromosome 21 humain sur 3 chromosomes de souris. Certaines régions des bras sur les chromosomes 10, 16 et 17 sont synthéniques. Par transgenèse, les scientifiques ont ainsi mis en évidence l’importance de la région synthénique du chromosome 16, qui correspond à la région 21q22 et permet à elle seule de récapituler l’ensemble des symptômes de la trisomie, réduisant ainsi le cœur du problème à 132 gènes[3].

Trisomie 21 et diabètes

Le monde compte aujourd’hui plus de 350 millions de personnes diabétiques. Les diabètes de type 1 et de type 2 sont le résultat de l’incapacité progressive des cellules bêta du pancréas à produire la quantité d’insuline nécessaire pour maintenir une glycémie normale. Le diabète de type 1 est moins fréquent et résulte d’une destruction des cellules bêta du pancréas par un mécanisme d’auto-immunité. Les patients nécessitent alors un traitement quotidien par injections d’insuline pour préserver leur survie. La majorité des diabètes sont de type 2 associant insulino-résistance et anomalies et ont des cellules bêta du pancréas qui sont incapables de produire et/ou de sécréter de l’insuline en quantité suffisante.

Seule une association significative entre trisomie 21 et diabète de type 1 (DT1) à composante auto-immune a été observée à ce jour. Dès les années 1960, une étude suggérait une apparition précoce chez les enfants trisomiques par rapport aux enfants non trisomiques (8 ans contre 14 ans). Les enfants trisomiques présentaient principalement un risque quatre fois plus élevé de développer un diabète de type 1 (DT1)[4]. Néanmoins, aucune étude génétique n’a vraiment cherché à associer la trisomie 21 au diabète de type 1 (DT1) depuis cette constatation. Une association avec d’autres pathologies auto-immunes telles que la thyroïdite, l’alopécie, le vitiligo ou l’hépatite chronique active est aussi fréquente. Du point de vue de la génétique du DT1, un seul locus chromosomique en 21q22.3 a été directement associé à la maladie dans une région qui n’est pas en pointe des études concernant le syndrome de Down[5] (4). Ce locus présente le gène Ubash3a (ubiquitin-associated and SH3 domain-containing protein A), qui est exprimé dans la rate, la moelle osseuse et les lymphocytes. Ubash3a semble être le candidat expliquant l’augmentation de la fréquence de la maladie auto-immune dans le syndrome de Down. Ce gène code pour une protéine qui est un membre de la famille des protéines TULA (T cell ubiquitin ligand protein) et qui joue un rôle de suppresseur de la signalisation associée aux récepteurs des lymphocytes T. Il serait impliqué dans une modulation de l’apoptose des lymphocytes T par certains stimuli, comme l’absence de facteurs de croissance en culture. Il est aussi établi que l’absence des protéines TULA entraîne une hyperréactivité des lymphocytes T, prémices de certaines maladies auto-immunes. Aucune étude à ce jour ne décrit l’impact d’une surexpression de ce gène sur l’immunité. Du point de vue du diabète de type 2, peu de données témoignent de son incidence particulière parmi les trisomiques, malgré une obésité récurrente. En effet, on notera même plutôt qu’il n’y a aucun cas d’insulinorésistance décrit à ce jour dans la littérature en dépit de nombreux tests sur les trisomiques obèses ne présentant pas de diabète de type 1 (DT1). Aucune étude ne montre de variation dans la tolérance au glucose des jeunes trisomiques ; néanmoins, on observera une tendance à présenter des taux élevés d’insuline dans le sang, mais sans insulino-résistance constatée[6].

Malformations viscérales touchant le pancréas et trisomie 21

Chez le rat, comme chez de nombreux mammifères, le pancréas se développe à partir d’une évagination de l’épithélium du tube digestif primitif. Au 11e jour de vie embryonnaire (E11), un bourgeon épithélial dorsal se forme. Un bourgeon ventral apparaît ensuite. Les 2 bourgeons vont croître et se ramifier dans le mésenchyme qui les entoure, pour ensuite fusionner au quatorzième jour de vie embryonnaire (E14), formant la base de la forme adulte du pancréas. Or, parmi les malformations viscérales figure le pancréas annulaire. En effet, 25 % des cas de pancréas annulaire sont associés à une trisomie 21[7]. La théorie la plus communément admise pour expliquer le développement d’un pancréas annulaire est celle de T.M. Lecco, qui, en 1910, postule que l’extrémité du bourgeon pancréatique ventral fusionne anormalement avec le duodénum. Cette fusion anormale conduit à une mauvaise rotation du bourgeon ventral autour de la seconde partie du duodénum entre la 4e et la 9e semaine de développement. Le résultat est un anneau partiel de tissu pancréatique, qui peut comprendre un canal pancréatique principal, entourant la deuxième partie du duodénum (pancréas annulaire). En termes de modèle murin, aucune donnée n’a été établie liant la trisomie 21 au pancréas annulaire. Néanmoins, ce dernier se retrouve dans les modèles murins présentant un défaut dans la signalisation du facteur de croissance SHH (Sonic Hedgehog), qui est une cible thérapeutique d’intérêt pour corriger les défauts liés à la trisomie 21[8].

Voie Dyrk1a

Le gène Dyrk1A fait partie des gènes du chromosome 21 responsables d’anomalies cognitives. La tyrosine kinase DYRK1A (également nommée minibrain/ MNB/YAK1) est une protéine kinase d’une famille de protéines fortement conservées à travers l’évolution. Cette protéine fonctionne en dimère et est constitutivement activée, résumant sa régulation au contrôle de son expression. Dyrk1A et son homologue chez la drosophile, Minibrain (MNB), sont connus pour réguler la croissance des organes, la prolifération et la survie pendant le développement. Plusieurs substrats endogènes de cette kinase ont été identifiés, dont le facteur de transcription FKHR (Forkhead related transcription factor, FOXO1a) ou CREB (cAMP response element binding protein). Elle est enfin impliquée dans le contrôle de la neurogenèse et de la plasticité neuronale. Plusieurs modèles de souris transgéniques ont été construits qui montrent des atteintes à la fois de la neurogenèse et de la plasticité synaptique. Les recherches d’inhibiteurs de kinases ont permis d’identifier 3 inhibiteurs de la protéine DYRK1A :

l’harmine, qui est aussi un psychotrope et un candidat agoniste du PPARγ,

une catéchine du thé vert, l’épigallocatéchine gallate (EGCG), qui est aussi un antioxydant,

l’INDY, qui est un dérivé du benzothiazole comme, dans la nature, la luciférine des lucioles.

Aucun de ces inhibiteurs n’a donc d’effet spécifique sur la kinase DYRK1A. In vivo, un régime enrichi en polyphénols du thé vert (EGCG) administré à des modèles de souris trisomiques gestantes et poursuivi chez le nouveau-né induit des corrections non seulement de la morphogenèse, mais aussi des marqueurs moléculaires et de la plasticité synaptique. Fait intéressant, les mutations troncature de Dyrk1A humaine se traduisent par un développement anormal avec microcéphalie et un retard de croissance intra-utérin (RCIU) conduisant à une obésité. Parallèlement, les souris déficientes pour l’expression de Dyrk1A présentent un retard de croissance et meurent à la moitié du temps de gestation (E10.5 E13.5 à). De leur côté, les souris hétérozygotes Dyrk1A+/– ont montré une viabilité néonatale diminuée et une taille réduite par rapport à la normale au cours des 4 premières semaines de vie. Cette réduction de taille a aussi été décrite chez la mouche déficiente pour le gène Minibrain, homologue de Dyrk1A. Plus tard, les souris Dyrk1A+/– montrent une accumulation de graisse menant à l’obésité[9].

Rôle de DYRK1A dans la cellule bêta

Le contrôle et la stabilité glycémiques, en particulier chez les sujets diabétiques assujettis aux injections quotidiennes d’insuline, représentent souvent une condition précaire allant du risque de coma hypoglycémique aux nombreux effets secondaires ophtalmologiques, néphrologique ou encore cardiovasculaires. La transplantation d’îlots pancréatiques représenterait donc un traitement curatif prometteur du diabète. Le protocole de greffe créé par le Dr J. Shapiro dans la ville d’Edmonton, au Canada, a permis la mise en évidence d’une fonction endocrine prise en charge par les îlots pancréatiques greffés. Cependant, le tissu des « donneurs » étant limité, l’essor de ce protocole nécessite le développement de multiples approches pour générer de nouvelles sources de cellules bêta. De plus, malgré l’importance de la masse des cellules bêta dans la mise en place du diabète et de sa thérapie, un manque de connaissances concernant le cycle cellulaire des cellules bêta persiste. L’identification des voies de signalisation qui modulent l’expansion des cellules bêta pancréatiques est donc un objectif important dans la recherche en diabétologie. Les nouvelles connaissances sur le développement et la prolifération des cellules bêta pancréatiques augmentent les possibles stratégies de remplacement ou de régénération des cellules bêta dans le cadre de futures thérapies des diabètes. Ces dernières décennies de recherche en biologie ont permis de révéler d’importants mécanismes impliquant de nombreuses kinases qui régissent la croissance de la cellule bêta. Toutefois, une multiplication incontrôlée des cellules bêta conduit fréquemment à une perte irréversible de la production et de la sécrétion d’insuline. Il est donc nécessaire de définir de nouvelles voies de signalisation qui permettraient d’augmenter la prolifération des cellules bêta, tout en maintenant leur statut différencié. Les cellules bêta pancréatiques et les cellules neuronales présentent de nombreuses similitudes en termes d’expression des gènes impliqués dans leur développement et leur fonction. Malgré l’importance de DYRK1A dans le développement neuronal, nous ne disposions jusqu’ici que de peu d’informations quant à un rôle potentiel de DYRK1A dans le développement et la fonction des cellules bêta. Notre hypothèse était que DYRK1A était impliquée dans la régulation du développement de la masse des cellules bêta pancréatiques. Nos résultats publiés indiquent que l’expression pancréatique de DYRK1A est maximale au stade embryonnaire E13 et s’effondre dans le pancréas exocrine adulte (8). Néanmoins, cette expression reste élevée dans les îlots pancréatiques. Nous montrons aussi que les souris haplo-insuffisantes chez lesquelles une copie de Dyrk1A a été invalidée sont intolérantes au glucose. De manière intéressante, ces souris présentent une diminution de la masse de cellules bêta associée à une réduction de la prolifération et de la taille des cellules bêta, alors que la masse de cellules alpha (produisant le glucagon) n’est pas affectée. Cette diminution de la prolifération des cellules bêta s’explique en partie par une accumulation précoce de P27, un inhibiteur des CDK, kinases impliquées dans le cycle cellulaire. Ce phénotype s’accompagne d’une absence d’augmentation de l’insulino-résistance ou de défaut de la néoglucogenèse. De manière importante, la fonction de la cellule bêta mutante analysée in vitro est normale, ce qui indique que le phénotype observé est spécifiquement dû à une diminution de la masse des cellules bêta sans modification majeure de leur capacité de sécrétion. Au contraire, les souris qui surexpriment Dyrk1A (TgDyrk1A) présentent une meilleure tolérance au glucose que les souris contrôles[10] (9). Ces souris présentent une augmentation de la quantité d’insuline dans le sang due sans doute à une amplification de leur masse de cellules bêta. Cette augmentation de la masse s’explique par une augmentation de la prolifération et de la taille des cellules bêta qui surexprimaient Dyrk1A. Ce phénotype présente une insulino-sensibilité normale. Les souris TgDyrk1A qui possèdent une masse de cellules bêta augmentée présentent la capacité d’être protégées d’un diabète induit par une consommation d’aliments riches en graisse. Elles résistent aussi à une prise de poids liée au vieillissement, faisant de Dyrk1A un gène pouvant protéger non seulement du diabète mais aussi de l’obésité.

Conclusion

Prises dans leur ensemble, nos données récemment publiées établissent que Dyrk1A, gène majeur dans le phénotype cognitif du syndrome de Down, contrôle les métabolismes du glucose et des acides gras au travers de la modulation de la masse de cellules bêta et de l’adiposité. Ces résultats suggèrent que la voie de DYRK1A représente une occasion exceptionnelle pour un traitement simultané du diabète et de l’obésité. Un long chemin reste à faire pour identifier des facteurs activant cette voie.

 


[1] Latif Rachdi, INSERM U1016, institut Cochin, Paris, Quand la trisomie 21 apporte de nouvelles possibilités de traitement au diabète, Nouveaux concepts, Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition – Vol. XIX – n°1-2 - janvier-février 2015.

[2] Lejeune J, Gauthier M, Turpin R. [Human chromosomes in tissue cultures]. C R Hebd Seances Acad Sci 1959;248(4):602-3.

[3] Antonarakis SE, Lyle R, Dermitzakis ET, Reymond A, Deutsch S. Chromosome 21 and Down syndrome: from genomics to pathophysiology. Nat Rev Genet 2004;5(10):725-38.

[4] Bergholdt R, Eising S, Nerup J, Pociot F. Increased prevalence of Down’s syndrome in individuals with type 1 diabetes in Denmark: A nationwide populationbased study. Diabetologia 2006;49(6):1179-82.

[5] Concannon P, OnengutGumuscu S, Todd JA et al. A human type 1 diabetes susceptibility locus maps to chromosome 21q22.3. Diabetes 2008:57(10)2858-61.

[6] Bricout VA, Guinot M, Faure P et al. Are hormonal responses to exercise in young men with Down’s syndrome related to reduced endurance performance? J Neuroendocrinol 2008;20(5):558-65.

[7] Zyromski NJ, Sandoval JA, Pitt HA et al. Annular pancreas: dramatic diff erences between children and adults. J Am Coll Surg 2008;206(5):1019-25; discussion 1025-7.

[8] Hebrok M , Kim S K , St Jacques B, McMahon AP, Melton DA. Regulation of pancreas development by hedgehog signaling. Development 2000;127(22):4905-13.

[9] Rachdi L, Kariyawasam D, Guez F. Dyrk1a haploinsufficiency induces diabetes in mice through decreased pancreatic beta cell mass. Diabetologia 2014;57(5):960-9.

[10] Rachdi L, Kariyawasam D, Aïello V et al. Dyrk1A induces pancreatic β cell mass expansion and improves glucose tolerance. Cell Cycle 2014;13(14):2221-9.

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