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Syndrome en mosaïque, déficit en G6PD et inactivation partielle de gènes ou d’un chromosome ou encore d’une partie d’un chromosome. Conséquence sur le traitement des trisomies.

 

Le syndrome de Turner

Le syndrome de Turner est une anomalie des chromosomes sexuels dans lequel les petites filles naissent avec une absence partielle ou totale de l’un de leurs deux chromosomes X.

Les chromosomes sexuels déterminent le sexe du fœtus. Une paire de chromosomes X et Y (XY) entraîne la formation d’organes masculins, et une paire de chromosomes X et X (XX) entraîne la formation d’organes féminins.

Le syndrome de Turner touche environ 1 nouveau-né fille sur 2 500. En réalité, elle est même encore plus fréquente à la conception, mais un avortement spontané survient dans 99 % des cas.[1]

Symptômes[2]

Certains symptômes du syndrome de Turner sont manifestes à la naissance. D’autres ne deviennent apparents qu’après 6 ans, voire encore plus tard.

Nourrissons

De nombreux nouveau-nés atteints du syndrome de Turner ne présentent que des symptômes légers, d’autres ont un gonflement (lymphœdème) du dos des mains et du dessus des pieds. Un gonflement de la peau ou des plis flasques sont souvent observés au niveau de la nuque. Les malformations cardiaques comprennent le rétrécissement d’une partie de l’aorte (coarctation de l’aorte). D’autres anomalies généralement observées plus tardivement comprennent un cou à l’aspect palmé (implantation de la peau étendue entre le cou et les épaules) et un thorax large avec des mamelons très espacés et tournés vers l’intérieur. Les nourrissons présentent un risque accru de développer un problème de la hanche appelé dysplasie coxofémorale. D’autres symptômes moins fréquents sont des paupières supérieures tombantes (ptôse), une implantation basse des cheveux sur la nuque, des grains de beauté (nævi) et des ongles peu développés.

Enfants plus grands et adolescents

À l’adolescence, les filles qui ont un syndrome de Turner n’ont généralement pas de cycles menstruels (aménorrhée), et leurs seins, leur vagin, leur utérus et leurs lèvres gardent un aspect prépubère (puberté tardive). Environ 10 % des adolescentes touchées ont une scoliose. Chez 90 % des filles atteintes, les ovules en développement sont absents (dysgénésie gonadique) et du tissu conjonctif remplace les ovaires. Ces filles sont donc stériles.

Chez certaines filles atteintes du syndrome de Turner seulement, la puberté se déclenche normalement, mais surtout lorsque le syndrome est en mosaïque. Les filles atteintes du syndrome de Turner en mosaïque ont un mélange d’au moins deux types de cellules. Certaines cellules contiennent deux chromosomes X, et d’autres un seul. Ces filles peuvent tomber enceintes, mais elles doivent généralement prendre des traitements contre l’infertilité.

Les filles et femmes atteintes du syndrome de Turner sont souvent de petite taille par rapport aux autres membres de la famille, et l’obésité est fréquente.

D’autres troubles peuvent apparaître. Même en l’absence d’une coarctation, une hypertension artérielle apparaît fréquemment avec l’âge. Des affections rénales, un diabète sucré et des maladies de la thyroïde sont fréquents. Des anomalies des vaisseaux sanguins au niveau de l’intestin entraînent parfois des saignements. Une perte auditive peut survenir, et le strabisme et l’hypermétropie sont courants. Les filles atteintes du syndrome de Turner sont plus susceptibles de développer une maladie cœliaque, une inflammation de la thyroïde et un diabète sucré que la population générale. Elles présentent un risque accru de présenter une dilatation de l’aorte et doivent donc subir des échocardiographies de dépistage régulières.

Elles souffrent souvent de trouble déficit de l’attention avec hyperactivité, ainsi que de troubles de l’apprentissage avec des difficultés pour comprendre les liens visuels et spatiaux entre des objets, à planifier des tâches et à rester attentives. Elles obtiennent des scores faibles à certains tests et en mathématiques, mais ont des scores normaux, voire supérieurs à la moyenne, aux tests d’intelligence verbale. Un déficit intellectuel est rare.

Syndrome de KABUKI ou syndrome de NIIKAWA-KUROKI[3] :

C’est l’association de retard mental et de malformations congénitales multiples décrit pour la première fois au JAPON.

Il est caractérisé par quatre manifestations cardinales :

Face particulière rappelant les personnages du théâtre japonais (donnant un type asiatique)

Anomalies dermatologiques

Retard mental

Déficit de croissance post natal

La transmission est autosomique dominante avec possibilité d’association avec le syndrome de Turner.

À noter la présence d’infections récurrentes à type d’otite moyenne et des infections respiratoires supérieures.

Inactivation du chromosome X : Historique[4]

En 1959, Susumu Ohno a démontré que les deux chromosomes X des souris femelles étaient différents : l'un ressemble aux autosomes et l'autre est condensé et hétérochromosome, formant une structure compacte au sein du noyau appelée corpuscule de Barr. Cette découverte suggère que l'un des chromosomes X subit un processus d'inactivation. En 1961, Mary F. Lyon proposa que l'inactivation d'un des chromosomes X de la femelle s'effectuait au cours du développement et était ensuite propagée de façon clonale, ce qui expliquait le phénotype tacheté des souris femelles hétérozygotes pour les gènes de la couleur de la fourrure. L'hypothèse de Lyon[5] explique également que l'une des copies du chromosome X dans les cellules femelles soit extrêmement condensée, et que les souris avec seulement une copie du chromosome X se développent en femelles fertiles.

Indépendamment, Ernest Beutler, étudiant des femmes hétérozygotes[6] déficientes dans le gène codant l'enzyme glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD), situé sur le chromosome X, observa que coexistent deux populations de cellules érythrocytes chez ces personnes : des cellules complètement déficientes et des cellules normales. Il en déduisit que seul un des chromosomes X est actif dans les précurseurs des érythrocytes et que l'inactivation affecte l'un ou l'autre des chromosomes selon les cellules. Chez ces femmes, les cellules déficientes en G6PD ont inactivé le chromosome X portant le gène G6PD sain. Dans ces cellules, les deux copies du gène G6PD sont dans la configuration suivante : la copie sur le chromosome X inactif est saine mais non exprimée (donc non fonctionnelle) ; la copie sur le chromosome X actif est mutée et exprimée (non fonctionnelle également).

 

[5] Hypothèse de Lyon (inactivation de l'X)

Les femmes ont 2 chromosomes X, elles ont donc 2 loci pour chaque locus des gènes liés à l'X, par rapport à un seul locus chez l'homme. Ce déséquilibre semble poser un problème de " dosage " génique. Cependant, d'après l'hypothèse de Lyon, 1 des 2 chromosomes X de chacune des cellules somatiques de la femme voit ses gènes inactivés précocement au cours de la vie embryonnaire (le ou aux alentours du 16e jour). En réalité, quel que soit le nombre de chromosomes X présents, tous exceptés 1 seul sont inactivés. Cependant, des études de génétique moléculaire ont démontré que certains gènes sur le(s) chromosome(s) X inactivé(s) restent fonctionnels et sont indispensables au développement normal de la femme. XIST est le gène responsable de l'inactivation des gènes du chromosome X, qui produit l'ARN qui déclenche cette inactivation.

En général, l'inactivation du chromosome X maternel ou paternel est un événement aléatoire dans chaque cellule au moment de l'inactivation; ce même X reste alors inactif dans toutes les cellules descendantes. Ainsi, toutes les femmes sont mosaïques, avec certaines cellules ayant un chromosome X maternel actif et d'autres ayant un chromosome X paternel actif.

Pièges à éviter
  • En raison de l'inactivation aléatoire de l'X, toutes les femmes sont mosaïques, avec certaines cellules ayant un chromosome X maternel actif et d'autres ayant un chromosome X paternel actif.

Parfois, la distribution statistique aléatoire de l'inactivation dans le relativement petit nombre de cellules présentes au moment de l'inactivation aboutit au sein d'un tissu particulier à une prépondérance de l'origine maternelle ou paternelle des chromosomes X actifs (biais d'inactivation). Un biais d'inactivation peut expliquer les manifestations occasionnelles de symptômes mineurs chez la femme qui sont hétérozygotes pour des pathologies liées au chromosome X telles que l'hémophilie et la dystrophie musculaire (elles seraient toutes probablement asymptomatiques si elles avaient eu une distribution 50:50 de chromosomes X actifs). Un biais d'inactivation peut également survenir par sélection en post-inactivation.

https://www.msdmanuals.com/fr/professional/p%C3%A9diatrie/anomalies-chromosomiques-et-g%C3%A9n%C3%A9tiques/revue-g%C3%A9n%C3%A9rale-des-anomalies-des-chromosomes-sexuels

[6] Un organisme est hétérozygote pour un gène quand il possède deux allèles différents de ce gène sur un même locus pour chacun de ses chromosomes homologues.

Un tel organisme doit être au minimum diploïde (deux chromosomes homologues dans chaque cellule), ou polyploïde (plus de deux chromosomes homologues dans chaque cellule). Dans les organismes diploïdes, les deux différents allèles sont hérités des gamètes des deux parents. Ces différents allèles sont des versions différentes de cette partie du programme génétique.

Un allèle peut avoir priorité sur un autre (on dit alors qu'il est dominant) mais deux allèles peuvent aussi s'exprimer simultanément dans un même trait (allèles ni dominants ni récessifs). Dans de tels cas, les deux allèles influent sur le phénotype de l'hétérozygote. Par exemple, une plante à fleurs rouges croisée avec une plante à fleurs blanches donnera une plante à fleurs roses.

Dans d'autres cas, le phénotype de l'hétérozygote « exprime » les deux allèles. Par exemple, quand un individu homozygote porteur d'un sang de type A féconde un individu porteur d'un sang de type B, ils donnent naissance à une descendance générant des marqueurs A et B (on parle alors de codominance).

L’hétérozygotie, le fait d’être hétérozygote, diminue le risque d'expression d'allèles délétères récessifs et permet de disposer de versions différentes du même gène, ce qui peut être une garantie d'adaptabilité face à des conditions environnementales changeantes.

https://fr.wikipedia.org/wiki/H%C3%A9t%C3%A9rozygote