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Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase[1]

Le favisme ou déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase, ou déficit en G6PD, est le déficit enzymatique le plus répandu dans le monde. D'origine génétique, il se caractérise par une destruction des globules rouges (hémolyse) lors de l'ingestion de fèves (favisme proprement dit) ou de la prise de certains médicaments (surtout antipaludéens de synthèse).

En 1962, des chercheurs chinois (de Taïwan) isolent de la fève, la vicine, principal représentant d'une famille de corps chimiques dont le métabolisme défectueux (par déficit enzymatique) est la cause du favisme.

Le gène responsable de l'enzyme G6PD est séquencé en 1986 et, depuis cette date, près de 200 mutations ont été répertoriées en 2012.

Épidémiologie

Le favisme a d'abord été retrouvé dans tout le bassin méditerranéen, et au Moyen-Orient, là où la fève fait partie des aliments de base et où le déficit en G6PD est relativement fréquent. Puis, le déficit a été signalé en Afrique, en Inde, et dans le sud-est de l'Asie. Cette répartition est proche de celle du paludisme ce qui a fait suspecter tôt une relation entre les deux maladies.

Il n'existe pas d'enregistrement mondial ou national des cas de favisme, et peu d'études épidémiologiques ont été menées à l'échelle locale. Le favisme a été signalé dans 35 pays, et son incidence n'est pas connue avec précision. Selon les régions étudiées de ces pays (Iran, Sardaigne, Bande de Gaza...), elle varie de l'ordre de 1 cas pour 10 000 à 1 cas pour 50 000 habitants, chaque année. Il s'agit de cas hospitalisés (cas les plus sévères), donc d'une estimation minimum. En 1956, William Crosby avait estimé les cas de favisme en Sardaigne à 50 cas pour 10 000 habitants.

Selon les sources, le déficit toucherait entre 100 millions et 400 millions de personnes dans le monde. Dans certaines régions, la fréquence des transmetteurs dépasse 15 % de la population.

Les migrations de populations font qu'aujourd'hui, il ne s'agit plus d'un déficit rare dans le monde, mais ce déficit s'exprime de façon hétérogène et variable (tous les porteurs ne sont pas malades, plus ou moins sensibles, et selon leur alimentation). En Allemagne du nord, la fève est souvent consommée, mais le déficit en G6PD est rare. En Afrique de l'Ouest, le déficit en G6PD est beaucoup plus fréquent, mais la fève n'est guère consommée.

En France 2006, on estime à un minimum de 100 000 à 200 000, le nombre de personnes déficitaires, sans qu'aucune étude épidémiologique n'ait été menée pour le confirmer.

Dans les pays consommateurs traditionnels de fèves fraîches, la maladie avait un pic saisonnier (entre avril et juillet dans les pays méditerranéens) correspondant à la récolte des fèves, alors que là où la fève est consommée séchée, elle pouvait survenir toute l'année.

Génétique

Transmission

La maladie est transmise génétiquement en étant liée au chromosome sexuel X où se situe le gène G6PD produisant l'enzyme (bras long du chromosome X). Elle est essentiellement exprimée chez les sujets de sexe masculin (XY) dits hémizygotes pour le déficit, les sujets de sexe féminin (XX) sont homozygotes ou hétérozygotes, les formes homozygotes étant rares. La maladie, chez les femmes homozygotes, a la même traduction que chez les hommes.

Le rapport hommes/femmes des cas répertoriés serait de 2 à 3 garçons pour 1 fille.

Le caractère récessif lié à l'X est discuté, en raison de l'inactivation d'un chromosome X chez la femme (le fœtus féminin). Chez la femme hétérozygote, cette inactivation entraîne, de façon aléatoire ou stochastique, une double population de globules rouges (normaux et déficients) dont le rapport est très variable. Ainsi le déficit en G6PD ne serait pas exactement récessif, puisqu'il peut s'exprimer chez la femme hétérozygote selon un ratio dépendant de l'inactivation des gènes de l'X. Ce ratio est centré sur une valeur de 50 % d'activité (d'une activité enzymatique normale, sur l'ensemble des globules rouges normaux et déficients), selon une répartition en courbe de Gauss.

Variants

Les deux premiers variants génétiques, et les plus fréquents, ont été identifiés à partir de 1978 : ce sont le G6PD A- et le G6PD méditerranéen.

Le G6PD A- (A pour Afrique) se trouve surtout dans les populations africaines (d'abord connu chez les noirs américains) avec une activité enzymatique de 5 à 15 % de la normale, dont les crises sont le plus souvent d'origine médicamenteuse.

Le G6PD méditerranéen (ou G6PD B) se trouve dans les populations d'origine méditerranéenne. Il peut être beaucoup plus grave, avec une activité enzymatique inférieure jusqu'à moins de 1 % de la normale, dont les crises peuvent être déclenchées par l'ingestion de fèves (favisme proprement dit).

Près de 200 mutations du gène G6PD ont été décrites, avec formation d'une protéine plus ou moins fonctionnelle expliquant la gravité variable de la maladie. La déficience en G6PD s'accompagne d'une activité résiduelle ; une activité nulle serait incompatible avec la vie (létale avant la naissance).

Sur ces 200 mutations différentes, au moins 14 ont été signalées chez des sujets présentant un favisme.

À l'origine, ces variants ont été rangés en 3 classes, selon l'activité enzymatique résiduelle et les manifestations cliniques. Cette classification fait l'objet de discussions et pourrait être révisée.

Physiopathologie

Composants de la fève

La fève Vicia faba contient plusieurs glucosides, dont des β-glucosides (divicine et convicine) à forte concentration (jusqu'à 2 % du poids sec). Ces molécules peuvent se dégrader sous l'action de glucosidases présentes aussi bien dans la fève que dans le tube digestif. Les produits obtenus sont fortement oxydants avec une activité antifongique et pesticide permettant à la fève de résister à la décomposition.

Ces substances, relativement stables à la chaleur, sont partiellement inactivées par la cuisson. Leur toxicité est maximum dans la peau verte des fèves fraîches consommées crues, et elle décroit avec la dessiccation et le changement de couleur des fèves séchées.

Il existe des variétés de Vicia faba plus ou moins riches en vicine et convicine, mais les qualités gustatives ou nutritionnelles des variétés les plus pauvres n'ont pas été vérifiées pour en faire, en 2018, un produit de substitution dans les régions où la consommation de fève est populaire.

Stress oxydant

La G6PD est une enzyme cytoplasmique présente dans toutes les cellules, qui joue ainsi un rôle essentiel dans la réductiondes agents oxydants.

Elle permet, grâce la première réaction de la voie despentoses-phosphates, la synthèse de NADPH à partir du nicotinamideadéninedinucléotide phosphate (NADP+).

Les cellules luttent contre les agents oxydants tels que le peroxyde d’hydrogène, hautement toxique pour la cellule, grâceau gluthation réduit, quiest ensuite régénéré grâce à la gluthation réductase qui utilise le NADPH.

Le déficit en G6PD s’exprime essentiellement dans les globules rouges car ils n’ont pas d’autre source de NADPH.

Lorsque la G6PD est très peu active, la production de NADPH est insuffisante pour protéger les principaux constituants des globules rouges, à savoir membrane et hémoglobine, contre les agents oxydants, favorisant ainsi l’hémolyse (destruction des globules rouges). L’hémoglobine dénaturée précipite à l’intérieur de la cellule pour former des corpuscules appelés corps de Heinz, eux-mêmes générateurs de radicaux libres oxygénés toxiques.

Après ingestion, lorsque les produits de la dégradation des glucosides de la fève passent dans le sang, ils sont détoxifiés par des enzymes comme la glutathion peroxydase. Au niveau des hématies, le glutathion est réduit par NADPH. Ce glutathion réduit est un petit peptide qui protège protéines et enzymes du stress oxydant.

Les hématies utilisent la voie des pentoses phosphates pour créer du NADPH nécessaire à la formation du glutathion. Les globules rouges matures n'ayant plus de mitochondries, ils ne peuvent renouveler leurs enzymes, d'où leur durée de vie courte, leur renouvellement permanent, et leur rôle fonctionnel limité au transport de l'oxygène. Leur stock d'enzymes de départ (au stade du réticulocyte) est utilisé pour le maintien de la structure du globule rouge (intégrité et souplesse de sa membrane cellulaire).

Un déficit variable, dès le départ, en glucose-6-phosphate déshydrogénase bloque la première réaction d'oxydation de la voie des pentoses phosphates. Ainsi, la sous-production de NADPH qui en résulte réduit fortement les capacités cellulaires à lutter contre le stress oxydant. La membrane de l'hématie est alors fragilisée et détruite, de façon brutale et prématurée, provoquant une anémie par hémolyse (destruction des globules rouges) et un ictère (jaunisse).

Manifestations

Avoir un déficit en G6PD ne signifie pas forcément être malade. En effet sans accident particulier, la personne est bien portante, ne se plaignant de rien et avec une espérance de vie normale.

Le favisme se manifeste par une crise hémolytique aiguë : sensations de faiblesse et de fatigue accompagnée de pâleur, d'une jaunisse et de douleurs abdominales, avec des urines très foncées d'allure sanglantes. Une fièvre est souvent associée. Cette crise est d'installation brutale, elle évolue rapidement, le plus souvent de façon spontanément favorable, mais parfois très grave vers une insuffisance rénale aiguë.

La crise peut être causée par une ingestion de fèves, ou un contexte familial de favisme, mais également par des infections virales ou bactériennes (en particulier, hépatites virales), ou des prises de médicaments (en particulier antipaludéens de synthèse, dont la chloroquine – ou chloroquinine – et l’hydroxychloroquine chimiquement apparentée à la chloroquine).

Dans la plupart des cas, la maladie est découverte à l'occasion d'une crise survenant chez le petit garçon âgé de 2 à 10 ans, mais elle peut se révéler à tout âge, selon les circonstances de survenue, aussi bien chez le sujet âgé que chez le nourrisson (les produits de la fève passant dans le lait maternel).

Prévention

Une fois le déficit en G6PD dépisté, la prévention des accidents est facile.

Une personne déficiente ne devra jamais ingérer de fèves et ne jamais être traitée avec certains médicaments (comme les anti-paludiques par exemple) et autres substances oxydantes. En Sardaigne, sur une période de 20 ans, l'incidence du favisme a chuté de 75 % après dépistage néo-natal et programme d'information.

Des conseils excessifs ont pu être donnés, interdisant tous les pois (petit pois, haricot...), lentilles, soja... Seule la fève Vicia faba est en cause, car les autres légumineuses proches ont un taux négligeable de molécules potentiellement dangereuses pour déclencher une crise.

L’Agence française de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail (Anses) a élaboré des recommandations relatives à l’alimentation des personnes ayant un déficit en G6PD, préconisant de ne pas consommer de boissons contenant de la quinine.

Enzyme G6PG et vitamine C

Rappelons que le traitement par injections intraveineuses d'ascorbate est sans danger chez la plupart des patients à l’exception de certaines situations. Des doses élevées de vitamine C pourraient entraîner une hémolyse intra-vasculaire aiguë chez les patients atteint de déficit en G6PD. La neutralisation du H2O2 plasmatique par les globules rouges dépend du glutathion, qui à son tour a besoin du NADPH, lui-même régénéré par la G6PD. La G6PD est l'enzyme limitante du shunt des pentoses. En pratique on conseille un dosage enzymatique systématique.

L’Agence française de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail (Anses) a élaboré des recommandations relatives à l’alimentation des personnes ayant un déficit en G6PD, préconisant de ne pas consommer de compléments alimentaires à base de vitamine C.

Supplémentation en vitamines

La supplémentation en acide folique (vitamine B9) ne doit pas être systématique même si le risque de carence est plus important chez les sujets déficitaires que dans la population générale.

Protection du paludisme

Il est établi que le déficit en G6PD offre une résistance relative au paludisme en favorisant la phagocytose précoce des hématies parasitées.

Conséquence sur le traitement des trisomies 21 et 22q11.

Si à cause de l’inactivation partielle de gènes du chromosome supplémentaire ou du chromosome supplémentaire ou encore d’une partie de ce chromosome pour une raison ou une autre, une trisomie se présentait en mosaïque, cela n’aurait aucune conséquence sur le traitement des trisomies 21 et 22q11, car les vitamines B sont hydrosolubles – solubles dans l’eau. En conséquence, l’organisme est incapable de les stocker. Toute dose supérieure au besoin quotidien est immédiatement évacuée dans les urines. L’alimentation doit donc fournir chaque jour une part de vitamines B afin que le corps ne se trouve pas en carence.