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L'anémie de Fanconi, une maladie génétique[1]

 

Résumé

Des mutations dans les gènes FANC sont responsables de l'anémie de Fanconi (AF), une maladie génétique de phénotype complexe incluant une pancytopénie (diminution des globules rouges, des globules blancs et des plaquettes dans le sang), des malformations congénitales et une prédisposition élevée au cancer. L'augmentation par les agents pontant l'ADN de la fréquence des aberrations chromosomiques, une caractéristique de l'anémie de Fanconi, est utilisée pour le diagnostic. Parmi les onze gènes FANC, neuf sont identifiés. Huit de ces gènes sont localisés sur des autosomes, tandis que FANCB est situé sur le chromosome X. L'un des gènes FANC est BRCA2, impliqué dans la prédisposition génétique au cancer du sein et/ou de l'ovaire.

Sept des protéines FANC s’associent pour former un complexe à géométrie variable dépendant de sa localisation subcellulaire, tandis que FANCD1 (BRAC2), FANCD2, FANCI et FANCJ ne sont pas associées au complexe. La mono-ubiquitinylation de FANCD2, dépendante du complexe, jouerait un rôle important dans la gestion des pontages de l'ADN. Les protéines FANC et BRCA1, étroitement associées, participent, entre autres, avec les protéines ATM, NBS1 et ATR, à un réseau multiprotéique impliqué dans la détection, la signalisation et la réparation des lésions bloquant la réplication de l'ADN.

 

L’anémie de Fanconi (AF), aplasie médullaire la plus fréquente chez l'enfant, est une maladie héréditaire rare (1 sur 300 000 naissances) décrite pour la première fois en 1927 par le pédiatre suisse Guido Franconi. Les principaux signes cliniques sont indiqués dans  l'encadré 1. L'AF est présente dans tous les groupes ethniques. La fréquence des hétérozygotes, estimée à un individu porteur sur 300, a été retrouvée plus élevée (1 sur 90) chez les Juifs ashkénazes ou dans la population blanche Afrikaner qui présentent, l'une et l'autre, un taux élevé de consanguinité.

Les cellules des patients AF ont souvent un taux élevé d'anomalies chromosomiques spontanées, celui-ci étant considérablement augmenté après traitement avec des agents de pontage interbrins de l'ADN tels que le diépoxybutane, la mitomycine C (MMC), le cisplatine, les psoralènes photoactivés. Cette dernière caractéristique sert au diagnostic post et prénatal de la maladie. Divers processus cellulaires sont affectés dans l'AF sans que l'on connaisse encore ceux directement à l'origine de la maladie. Les principales anomalies cellulaires décrites dans la littérature sont rapportées dans la Figure 1.

Figure 1 : Principaux processus cellulaires affectés dans l’anémie de Fanconi. Tous les groupes génétiques de complémentation présentent un défaut de réparation de l'ADN lésé par des agents de pontages de l'ADN, des anomalies de la régulation du cycle cellulaire et de l'homéostasie de facteurs de croissance, de l'apoptose et de la détoxification d'intermédiaires actifs de l'oxygène.

Les patients AF présentent une prédisposition accrue à développer certains types de cancers. L'incidence des leucémies myéloïdes aiguës est 15 000 fois plus élevée chez les enfants AF par rapport à la population infantile générale. Le risque combiné de tumeurs solides est augmenté de 50 fois, et pour certains types, il est 100 à 1 000 fois plus élevé que dans la population générale. Ainsi, les patients AF peuvent développer des carcinomes squameux des cavités buccale et vaginale (2 à 5 % des cas) et des carcinomes hépatocellulaires (10 % des cas), ces derniers étant peut-être dus aux androgènes utilisés dans le traitement de cette maladie.

Gènes FANC

L’hétérogénéité clinique de l'AF s'accompagne d'une hétérogénéité génétique. En effet, onze groupes génétiques de complémentation ont été mis en évidence par hybridation somatique (AF-A, B, C, D1, D2, E, F, G, I, J et L). Près de 85 % des patients AF appartiennent aux groupes de complémentation A, C et G, le groupe A étant le plus fréquemment rencontré (66 %) (Figure 2). À chaque groupe de complémentation correspondrait un gène FANC unique. À ce jour, neuf des gènes FANC sont identifiés : C, A, G, F, D2, E, D1, L et B (en ordre chronologique). L'identification de FANCD1 a constitué une découverte surprenante. En effet, les patients appartenant au groupe de complémentation AF-D1 portent des mutations bialléliques dans les gène BRCA2, l'un des deux gènes majeurs impliqués dans la prédisposition génétique au cancer du sein et de l'ovaire. L'introduction de l'ADNc du gène BRCA2 dans les cellules AF-D1 corrige l'hypersensibilité à la MMC, indiquant que FANCD1 et BRCA2 sont un seul et même gène. Par ailleurs, jusqu'ici, l'AF était considérée comme une maladie autosomique. Or, tout récemment, le gène FANCB a été identifié et localisé sur le chromosome X.

Figure 2 : Prévalence relative des gènes FANC fondée sur l’analyse de 241 familles AF classées dans le cadre de programmes européens de recherche sur l’anémie de Fanconi (1994-2003). FANCA : 66 % ; B : 1,5 % ; C : 9,5 % ; D1 : 3,2 % ; D2 : 3,3 %; E : 2,5 % ; F : 2 % ; G : 8 % ; I : 1,5 % ; J : 1,5 % ; L : 1 %.

Les gènes FANC identifiés sont localisés sur des régions chromosomiques différentes. Ils sont constitués de 1 à 44 exons et codent pour des protéines de tailles différentes (d'une centaine à plus de 3 000 acides aminés) qui présentent très peu d'homologies entre elles. À l'exception de D1 (BRCA2) et D2, les gènes FANC n'ont des homologues que chez les vertébrés.

La conservation de D1 et D2 au cours de l'évolution suggère que ces protéines participent à une voie métabolique essentielle. Les protéines FANC identifiées à ce jour sont retrouvées dans tous les tissus, avec toutefois une expression plus élevée dans le thymus et les testicules. Les protéines A, C, G et F sont présentes à la fois dans le cytoplasme et le noyau, tandis que les autres protéines FANC sont exclusivement nucléaires.

 


[1] Dora Papadopoulo et Ethel Moustacchi, L’anémie de Fanconi : gènes et fonction(s) revisités, M/S : médecine sciences, volume 21, numéro 8-9, août-septembre 2005, p. 730-736.

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