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ÉTUDES IN VITRO

In vitro la vitamine C à dose pharmacologique est cytotoxique pour de nombreuses cellules tumorales[1]. Les schémas et tableaux ci-dessous résument les résultats obtenus (Fig. 20 à 23) :

Fig. 20 : Effets de la vitamine C sur différentes cultures cellulaires[2].

Fig. 21 : Effets de concentrations pharmacologiques de vitamine C sur des cellules normales et cancéreuses. (A) Survie cellulaire (EC50) en présence d’ascorbate. (B) Fraction de colonies de cellules cancéreuses survivantes après traitement avec 5 mM d’ascorbate[3].

Fig. 22 : Effets de la vitamine C sur des cellules de lymphome de Burkitt humaines[4].

Fig. 23 : Concentration en H2O2 dans le milieu extracellulaire et apoptose de cellules humaines de lymphome de Burkitt[5].

Des études récentes précisent certains mécanismes d’action de la vitamine C. En mars 2011 An et ses collaborateurs ont montré que l'association de Cisplatine et de vitamine C augmentait de façon significative l'apoptose cellulaire de cellules de cancer du colon humain in vitro, en augmentant l'expression des protéines p53. La « surexpression » de la protéine p53 était plus importante dans le groupe ascorbate-cisplatine que dans le groupe non traité ou traité avec du cisplatine seul[6].

En septembre 2011 Pathi et ses collaborateurs ont montré pour la première fois in vitro que l'action antitumorale de la vitamine C sur des cellules humaines de cancer du colon était due, en partie, à la répression de facteurs de transcription de gènes pro-tumoraux. Dans cette étude l'ascorbate (1-3 mM) diminue de manière significative la prolifération de cellules RKO et SW480 de cancer du colon et provoque l’apoptose et la nécrose cellulaire des cellules tumorales par diminution de l'expression des protéines Sp1, Sp3 et Sp4. De plus, l'ascorbate diminue l'expression de plusieurs gènes régulés par les protéines Sp ayant un rôle dans la prolifération cellulaire (hepatocyte growth factor receptor (c-met) epidermal growth factor receptor et cyclin D1), la survie cellulaire (survivin et Bcl-2), l'angiogénèse (vasculaire endothelial growth factor (VEGF) et ses récepteurs (VEGFR1 et VEGFR2)[7].

ÉTUDES CHEZ L’ANIMAL

L'AA à dose pharmacologique inhibe la croissance tumorale chez les souris. Chez les souris porteuses de xénogreffes tumorales de cancer du pancréas, le traitement avec 4 g.Kg-1d'ascorbate intrapéritonéal deux fois par jour diminue de manière significative la croissance tumorale[8]. Espey a montré que la vitamine C avait une action cytotoxique synergique avec le gemcitabine sur les cellules de cancer du pancréas, in vitro et chez la souris[9].

En 2010 Takemura a démontré que des doses élevées de vitamine C entraînait l’apoptose de cellules du mésothelium chez la souris, de manière dose dépendante, et diminuait significativement la croissance tumorale[10]. Le mésothélium est l'un des cancers les plus agressifs.

Figure 24 : Effets de la vitamine C intraveineuse ou intrapéritonéale sur des cellules tumorales chez l’animal[11].

Chez l'animal la vitamine C à dose pharmacologique diminue la croissance cellulaire de tumeurs du pancréas, du glioblastome, du cancer de l'ovaire, du cancer du poumon non à petites cellules, de sarcome, du cancer du colon, et de leucémies[12].

ÉTUDES CHEZ L’HOMME

De nombreux rapports cliniques fournissent des résultats encourageants quant à l'utilisation de l'AA en perfusion intraveineuse dans le traitement du cancer[13]. Padayatty a examiné trois cas bien documentés, en accord avec les guidelines du National Cancer Institute (NCI). Ces 3 cas suggèrent que de fortes doses de vitamine C en perfusion iv prolongent la survie de patients atteints de cancer avancés[14].

Trois études cliniques de phase 1 chez des patients en stade tumoral avancé ont mesuré les concentrations plasmatiques et les effets cliniques de perfusions de vitamine C à haute dose[15]. Dans l'étude effectuée par Riordan, les patients recevaient des injections continues de 0,15 à 0,7 g.kg-1 par jour pendant 8 semaines ; dans l'étude de Hoffer, l'ascorbate était administrée trois fois par semaine à des doses fixes de 0.4, 0.6, 0.9 et 1.5 g.kg-1; et dans l'étude la plus récente de Monti[16] les patients recevaient 50, 70 et 100 grammes par perfusion iv (3 perfusions par semaine) pendant 8 semaines, en association avec du gemcitabine et de l'erlotinib per os. Dans l'étude de Riordan la concentration sérique en ascorbate était de 0.28 à 3.8 mM. Dans l'étude de Hoffer, le pic de concentration plasmatique en ascorbate était de 2.4 à 26 mM. Avec 1.5 g.Kg-1 la concentration plasmatique en ascorbate excède les 10 mM pendant 4,5 h[17]. Dans l'étude de Monti les patients qui recevaient 100 g d'ascorbate avaient des concentrations plasmatiques entre 25 et 32 mM. Comme nous l’avons vu plus précédemment ces concentrations sont pro-apoptotiques envers différentes cellules tumorales[18]. Ces 3 études ont démontré que des doses élevées d'ascorbate en intraveineux étaient bien tolérées chez des patients atteints de cancer avec une fonction rénale normale.

L'association de perfusion de vitamine C avec les traitements de chimiothérapie standards ne présente pas de toxicité accrue, au contraire. Les inquiétudes initiales concernant la possible réduction d'efficacité de la chimiothérapie et de la radiothérapie n'ont pas été démontrées. De nombreuses études suggèrent qu'en réalité les perfusions d'ascorbate augmentent l'efficacité des chimiothérapies et de la radiothérapie in vitro[19]  (tableau). Epsey a démontré que des concentrations pharmacologiques en ascorbate associées au gemcitabine entraînaient une toxicité synergique contre des lignées cellulaires de cancer du pancréas[20]. L'association gemcitabine-Ascorbate administrée à des souris porteuses de xenogreffe de tumeurs pancréatiques améliore de manière constante l'inhibition de la croissance tumorale comparé au gemcitabine seul[21] indiquant que des injections intraveineuses d'ascorbate peuvent être utilisées sans danger avec la chimiothérapie et la radiothérapie et augmente potentiellement l'effet des traitements conventionnels. De plus, les injections d'ascorbate ont montré qu'elles amélioraient la qualité de vite de patientes atteintes d'un cancer du sein pendant le chimio/radiothérapie et après les soins[22]. Des études cliniques utilisant en association la chimiothérapie et les injections intraveineuses d'ascorbate sont en cours dans différentes institutions (www.clinicaltrials.gov).

Un article de trois professeurs Australiens paru dans la revue Clinical Oncology sous le titre : « The contribution of cytotoxic chemotherapy to 5 year survival in adult malignacies » en 2004 a étudié l’efficacité de la chimiothérapie au cours des 20 dernières années en Australie et aux USA. En ce qui concerne la survie au bout de 5 ans, en Australie, seuls 2,3% des patients tirent profit d'une chimiothérapie. Aux USA, il n'y en a que 2,1%[23]. Au total, ce sont les données de 72 964 patients en Australie et de 154 971 aux USA, tous traités par chimiothérapie, qui ont été étudiées. Les Auteurs s'interrogent, avec raison, sur le fait qu’une thérapie qui a si peu contribué à la survie des patients au cours des 20 dernières années, ait dans le même temps connu un tel succès commercial. Aux USA, depuis 1985, il y a eu exactement 0% de progrès dans les thérapies officielles pour les cancers suivants :

- Cancer du pancréas

- Sarcome des parties molles

- Mélanome

- Cancer des ovaires

- Cancer de la prostate

- Cancer des reins

- Cancer de la vessie

- Tumeurs cérébrales

- Myélomes multiples.

Il ne s'agit pas d'analyses ponctuelles. Pour le cancer de la prostate, par exemple, rien qu'aux USA, 23 000 patients ont été analysés. On ne peut que constater les autres « taux de succès » (par succès on entend survie à 5 ans et non guérison) dans les thérapies officielles appliquées à d'autres problèmes :

- 1,4 % pour le cancer du sein

- 1,0% pour le cancer de l'intestin

- 0,7 % pour le cancer de l'estomac

Et ceci au bout de 20 années de recherches intensives dans le domaine de la chimiothérapie et l'investissement de milliards de dollars provenant souvent de fonds publiques[24]. Comme le disait Einstein « se comporter de la même manière tout en espérant des résultats différents est la définition de la folie ». Bonne nouvelle d'après les études citées ci-dessus l'utilisation de la vitamine C dans le traitement du cancer peut nous permettre de nous comporter différemment.

 

[1] Du, Joseph J. Cullen, Garry R. Buettner, Ascorbic acid: Chemistry, biology and the treatment of cancer, Biochimica et Biophysica Acta xxx (2012).

[2] Ibid.

[3] Chen, Michael Graham Espey, Andrew Y. Sun, Je-Hyuk Lee, Murali C. Krishna, Emily Shacter, Peter L. Choyke, Chaya Pooput, Kenneth L. Kirk, Garry R. Buettner and Mark Levine, Ascorbate in pharmacologic concentrations selectively generates ascorbate radical and hydrogen peroxide in extracellular fluid in vivo, Proc Natl Acad Sci U. S. A. 2007 May 22; 104(21): 8749–8754.

[4] Ibid.

[5] Ibid.

[6] An SH, Kang JH, Kim DH, Lee MS, Vitamin C increases the apoptosis via up-regulation p53 during cisplatin treatment in human colon cancer cells, BMB Rep. 2011 Mar;44(3):211-6.

[7] Pathi SS, Lei P, Sreevalsan S, Chadalapaka G, Jutooru I, Safe S, Pharmacologic doses of ascorbic acid repress specificity protein (Sp) transcription factors and Sp-regulated genes in colon cancer cells, Nutr. Cancer. 2011;63(7):1133-42. Epub 2011 Sep 15.

[8] Chen, M.G. Espey, A.Y. Sun, C. Pooput, K.L. Kirk, M.C. Krishna, D.B. Khosh, J. Drisko, M. Levine, Pharmacologic doses of ascorbate act as a prooxidant and decrease growth of aggressive tumor xenografts in mice, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 105 (2008) 11105–11109.

J. Du, S.M. Martin, M. Levine, B.A. Wagner, G.R. Buettner, S.H. Wang, A.F. Taghiyev, C. Du, C.M. Knudson, J.J. Cullen, Mechanisms of ascorbate-induced cytotoxicity in pancreatic cancer, Clin. Cancer Res. 16 (2010) 509–520.

J. Verrax, P.B. Calderon, Pharmacologic concentrations of ascorbate are achieved by parenteral administration and exhibit antitumoral effects, Free Radic. Biol. hMed. 47 (2009) 32–40.

[9] M.G. Espey, P. Chen, B. Chalmers, J. Drisko, A.Y. Sun, M. Levine, Q. Chen, Pharmacologic ascorbate synergizes with gemcitabine in preclinical models of pancreatic cancer, Free Radic. Biol. Med. 50 (2011) 1610–1619.

[10] Takemura, Motohiko Satoh, Kiyotoshi Satoh, Hironobu Hamada, Yoshitaka Sekido, Shunichiro Kubota, High dose of ascorbic acid induces cell death in mesothelioma cells, Biochemical and Biophysical Research Communications 394 (2010) 249–253.

[11] Du, Joseph J. Cullen, Garry R. Buettner, Ascorbic acid: Chemistry, biology and the treatment of cancer, Biochimica et Biophysica Acta xxx (2012).

[12] Ibid.

[13] H.D. Riordan, J.J. Casciari, M.J. Gonzalez, N.H. Riordan, J.R. Miranda-Massari, P. Taylor, J.A. Jackson, A pilot clinical study of continuous intravenous ascorbate in terminal cancer patients, P. R. Health Sci. J. 24 (2005) 269–276.

Le protocole de perfusion de vitamine C de Riordan est téléchargeable sur les sites internets www.riordanclinic.org/ ou http://www.doctoryourself.com/RiordanIVC.pdf. Un Symposium sur le traitement du cancer par des perfusions de vitamine C sera accessible en ligne les 5 et 6 Octobre 2012.

N.H. Riordan, H.D. Riordan, X. Meng, J.A. Jackson, Intravenous ascorbate as a tumor cytotoxic chemotherapeutic agent, Med. Hypotheses 44 (1995) 207–213.

H.D. Riordan, N.H. Riordan, J.A. Jackson, J.J. Casciari, R. Hunninghake, M.J. Gonzalez, E.M. Mora, J.R. Miranda-Massari, N. Roscario, Intravenous vitamin C as a chemotherapy agent: a report on clinical cases, P. R. Health Sci. J. 23 (2004) 115–118.

[14] S.J. Padayatty, H.D. Riordan, S.M. Hewitt, A. Katz, L.J. Hoffer, M. Levine, Intravenously administered vitamin C as cancer therapy: three cases, CMAJ 174 1534 (2006) 937–942.

[15] H.D. Riordan, J.J. Casciari, M.J. Gonzalez, N.H. Riordan, J.R. Miranda-Massari, P. Taylor, J.A. Jackson, A pilot clinical study of continuous intravenous ascorbate in terminal cancer patients, P. R. Health Sci. J. 24 (2005) 269–276.

L.J. Hoffer, M. Levine, S. Assouline, D. Melnychuk, S.J. Padayatty, K. Rosadiule, C. Rousseau, L. Robitaille, W.H.J. Miller, Phase I clinical trial of i.v. ascorbic acid in advanced malignancy, Ann. Oncol. 19 (2008) 1969–1974.

D.A. Monti, E. Mitchell, A.J. Bazzan, S. Littman, G. Zabrecky, C.J. Yeo, M.V. Pillai, A.B. Newberg, S. Deshmukh, M. Levine, Phase I evaluation of intravenous ascorbic acid in combination with gemcitabine and erlotinib in patients with metastatic pancreatic cancer, PLoS One 7 (2012) e29794.

[16] D.A. Monti, E. Mitchell, A.J. Bazzan, S. Littman, G. Zabrecky, C.J. Yeo, M.V. Pillai, A.B. Newberg, S. Deshmukh, M. Levine, Phase I evaluation of intravenous ascorbic acid in combination with gemcitabine and erlotinib in patients with metastatic pancreatic cancer, PLoS One 7 (2012) e29794.

[17] L.J. Hoffer, M. Levine, S. Assouline, D. Melnychuk, S.J. Padayatty, K. Rosadiule, C. Rousseau, L. Robitaille, W.H.J. Miller, Phase I clinical trial of i.v. ascorbic acid in advanced malignancy, Ann. Oncol. 19 (2008) 1969–1974.

[18] J. Verrax, P.B. Calderon, Pharmacologic concentrations of ascorbate are achieved by parenteral administration and exhibit antitumoral effects, Free Radic. Biol. hMed. 47 (2009) 32–40.

[19] J. Verrax, P.B. Calderon, Pharmacologic concentrations of ascorbate are achieved by parenteral administration and exhibit antitumoral effects, Free Radic. Biol. hMed. 47 (2009) 32–40.

K.N. Prasad, P.K. Sinha, M. Ramanujam, A. Sakamoto, Sodium ascorbate potentiates the growth inhibitory effect of certain agents on neuroblastoma cells in culture, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 76 (1979) 829–832.

P.M. Herst, K.W.R. Broadley, J.L. Harper, M.J. McConnell, Pharmacological concentrations of ascorbate radiosensitize glioblastoma multiforme primary cells by increasing oxidative DNA damage and inhibiting G2/M arrest, Free Radic. Biol. Med. 52 (2012) 1486–1493.

[20] M.G. Espey, P. Chen, B. Chalmers, J. Drisko, A.Y. Sun, M. Levine, Q. Chen, Pharmacologic ascorbate synergizes with gemcitabine in preclinical models of pancreatic cancer, Free Radic. Biol. Med. 50 (2011) 1610–1619.

[21] S.J. Padayatty, H.D. Riordan, S.M. Hewitt, A. Katz, L.J. Hoffer, M. Levine, Intravenously administered vitamin C as cancer therapy: three cases, CMAJ 174 1534 (2006) 937–942.

J.A. Drisko, J. Chapman, V.J. Hunter, The use of antioxidants with first-line chemotherapy in two cases of ovarian cancer, J. Am. Coll. Nutr. 22 (2003) 118–123.

[22] C. Vollbracht, B. Schneider, V. Leendert, G.Weiss, L. Auerbach, J. Beuth, Intravenous vitamin C administration improves quality of life in breast cancer patients during chemo-/radiotherapy and aftercare: results of a retrospective, multicentre, epidemiological cohort study in Germany, In Vivo 25 (2011) 983–990.

[23] Graeme Morgan, Robyn Ward, Michael Barton, The Contribution of Cytotoxic Chemotherapy to 5-year Survival in Adult Malignancies, Clinical Oncology (2004) 16: 549e560.

[24] Ibid.