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- VITAMINE C COFACTEUR DES ENZYMES HYDROXYLASES

La vitamine C intervient dans de nombreuses réactions enzymatiques catalysées par la famille des dioxygénases. La vitamine C maintient le fer central dans un état ferreux, permettant le fonctionnement de cette classe d'enzyme[1].

Fe3+ + dioxygenases (inactive) + AscH- = Fe2+ + dioxygenase (active) + Asc-

Les enzymes collagène hydroxylases, membres de la famille des dioxygénases, sont essentielles pour la synthèse du collagène[2]. Le collagène est un constituant majeur de la matrice extracellulaire représentant 30 % de la masse protéique totale de ce milieu. Le collagène de type 1 est présent dans le milieu interstitiel, le collagène de type 4 est présent dans la membrane basale[3]. Le collagène présent dans la matrice extracellulaire est un constituant majeur de la barrière physique contre l'invasion et les métastases cancéreuses[4]. Chez l'homme l'AA stimule la production de collagène de types 1 et 3 dans des fibroblastes dermiques[5]. Cameron et Pauling ont proposé que des doses importantes de vitamine C inhibaient le développement tumoral en limitant son invasion[6]. Plus récemment, il a été démontré qu'un domaine de la molécule de collagène de type 4 inhibait la prolifération des cellules endothéliales et la formation de néo vaisseaux, supprimant la croissance tumorale[7].

En 1954 le Dr W.J. McCormick, Médecin Canadien, formula l’hypothèse que le cancer pourrait être une « maladie du collagène liée à un déficit en vitamine C ». Il observa que la modification du tissu conjonctif chez les patients atteints de scorbut était identique aux modifications du tissu conjonctif tumoral, et émit l’hypothèse que la vitamine C, capable de prévenir ce changement dans le scorbut, pourrait avoir un effet similaire dans le cancer.

L’évidence que les patients atteints d’un cancer sont invariablement déficient en acide ascorbique tend à soutenir cette approche. Nous verrons ci-dessous des études qui ont confirmé ces travaux.

La littérature médicale ancienne contient de nombreuses allusions à l’augmentation de la fréquence des « cancers et tumeurs » chez les victimes de scorbut. Une autopsie typique effectuée par James Lind (1753) rapporte : « toutes les parties sont tellement mixées, enchevêtrées ensemble pour former une seule masse, qu’un organe individuel ne peut être identifié », probablement une description anatomopathologique d’une infiltration néoplasique au 18ème siècle.

Chez les patients en stade terminal d’un cancer, l’anémie, la cachexie, l’extrême lassitude, les hémorragies, ulcérations, la susceptibilité aux infections, le taux anormalement bas en vitamine C dans les tissus, le plasma et les leucocytes, le dysfonctionnement des glandes surrénales, correspondent aux signes cliniques d’un stade terminal de scorbut.

L’ensemble de ces faits supporte la conclusion que la vitamine C est intimement liée au cancer.

L’importance du contrôle des mécanismes de destruction du tissu conjonctif a été confirmée in vivo en 2005 par des chercheurs Danois, utilisant un modèle de souris transgénique. Leur étude a montré que des souris génétiquement modifiées incapables de synthétiser l’enzyme urokinase nécessaire à la dégradation du collagène, développaient moins de métastases[8].

Il existe de nombreuses enzymes capables de digérer les protéines du tissu conjonctif comme la plasmine, l’urokinase et différent types de metalloprotéinases (MMPs) présentent dans la matrice extracellulaire. Les principales enzymes associées à la malignité cancéreuse sont les MMP2 et MMP9. Leur activité est liée à l’agressivité du cancer. Les tissus qui ont des capacités de remodelage naturel et qui synthétisent de grandes quantités de ces enzymes qui détruisent le collagène (sein, ovaire, moelle osseuse) sont plus susceptibles de développer des cancers[9].

Une étude de Roomi et coll. a montré in vitro en 2003 qu’il était possible de bloquer l’activité des metalloprotéinases, qui dégradent le milieu extracellulaire peri tumoral (dont le collagène) avec une association de substances naturelles : lysine, proline et épigallocatéchine.

L’association bloque spécifiquement l’activité des enzymes metalloprotéinases (MMPs) dans une lignée cellulaire ER-MDA-MB-231 de tumeur du sein[10].

Lorsque les auteurs ajoutent la vitamine C au mélange lysine, proline et épigallocatéchine, la prolifération cellulaire et l’invasion tumoral est bloquée dans le lignée cellulaire ER- MDA-MB-231 de tumeur du sein (fig.19)[11].

Fig. 19 : Principe d’inhibition de la prolifération cellulaire et de l’invasion tumorale par l’association vitamine C, lysine, proline, épigallocatéchine[12].

Chez l’animal, l’association synergique des nutriments acide ascorbique, lysine, proline, arginine, et extraits de thé vert inhibe le développement de tumeurs mammaires. Roomi et cool. ont observé une réduction significative de l’apparence (diminution de 78 % du poids tumoral) et de la croissance (68 % de diminution) de tumeurs mammaires induites par le N-methyl N nitrosourea chez le rat. De plus toutes les tumeurs développées dans le groupe supplémenté en micronutriments étaient bénignes (adénome), alors que dans le groupe contrôle toutes les tumeurs étaient malignes (adénocarcinomes)[13].

Cette association synergique inhibe le cancer de la peau (papilloma) induit par le DMBA (7,12-dimethylbezanthracene) chez les souris femelles. L’incidence tumorale a diminué de 85 % chez les souris supplémentées[14].

Cette association diminue fortement la croissance de cellules de cancer du poumon A-549 in vitro et in vivo chez la souris, sans effet secondaire. Le poids tumoral est réduit de 49 % (P = 0,0001) et la charge tumorale est réduite de 47 % (p < 0,0001). In vitro les nutriments inhibent la sécrétion de MMPs de manière dose dépendante, avec une virtuelle inhibition totale à une concentration de 500 microg/mL. L’invasion des cellules de cancer du poumon humain à travers le Matrigel était réduite de manière significative à 100 microG/mL (64%) et totalement inhibée à 500 microG/mL (p = 0,01). La suppression de la croissance tumorale du cancer du poumon chez la souris, l’inhibition de la sécrétion des MMPs et de l’invasion du Matrigel indiquent que l’association des micronutriments vitamine C, lysine, proline, arginine, et extrait de thé vert constitue un agent antitumoral naturel efficace[15].

- VITAMINE C COFACTEUR DU SYSTEME HIF

Les enzymes cytoplasmiques hydroxylases régulent le système HIF (Hypoxia-inducible transcription factor) impliqué dans la synthèse de néovaisseaux.

Le système HIF régule également plus d'une soixantaine de gènes[16]. Ainsi la disponibilité en AA possède un profond effet sur de nombreuses fonctions cellulaires comme l'angiogenèse, la survie cellulaire, l'absorption de glucose, la glycolyse et l’homéostasie du fer.

Les hydroxylases ont besoin d'AA comme agent réducteur pour maintenir le fer dans un état ferreux fonctionnel (altruisme moléculaire). Lorsqu'on supplémente des cellules lymphomateuses de souris avec de l'AA, le niveau de HIF et la croissance tumorale diminuent[17]. Lu a montré qu’un des effets antitumoral de la vitamine C dépendait de l'activité du système HIF-hydroxylases[18]. Kuiper et ses collaborateurs ont montré que le niveau de HIF-1 alpha et ses cibles était augmentées dans les tissus tumoraux humains. Les tumeurs ayant un taux élevé d'AA ont une faible activation de HIF-1; alors que les tumeurs ayant une forte activation de HIF-1 sont agressives, et possèdent des taux d'AA plus faibles. Ces découvertes importantes indiquent qu'une concentration tissulaire élevée en AA est un facteur protecteur contre l'activation du système HIF-1, responsable du caractère invasif de la tumeur[19].

- VITAMINE C COFACTEUR DE LA DÉMÉTHYLATION DES HISTONES

L'enzyme histone-demethylase, découverte récemment, appartient aussi à la famille des dioxygénases[20]. La déméthylation de la lysine dépend de la présence d'AA. La vitamine C est donc un modulateur épigénétique.

La supplémentation en AA augmente l'acétylation des histones aussi bien que l'expression des HIF-histone-demethylases dans des cellules souches d'embryon humain[21]. On peut penser que le statut épigénétique des tissus dépend en partie de la concentration en AA qui maintient les dioxygénases fonctionnelles. Esteban et ses collaborateurs pensent qu'une supplémentation en AA pourrait améliorer le fonctionnement des marqueurs épigénétiques pendant la reprogrammation de cellules souches pluripotentes, car de nombreux marqueurs épigénétiques sont des dioxygénases vitamine C dépendantes[22]. Quand on sait que les cellules cancéreuses sont des cellules souches pathologiques (http://www.gernez.asso.fr) et que la méthylation de l'ADN est associée au développement tumoral, la vitamine C (associée à d'autres suppléments nutritionnels) en démethylant les cellules souches pathologiques pourrait prévenir le cancer en modulant le programme épigénétique. Le Pr Bruce Lipton, chercheur en biologie cellulaire et épigénétique à l'université de Stanford démontre que les signaux environnementaux modulent le marquage épigénétique et contrôlent l'ADN. La vitamine C fait partie des «bons» signaux environnementaux. Un gène ne peut s’activer seul. Le dogme du tout génétique est remis en cause aujourd'hui.

Le besoin en vitamine C comme agent réducteur pour maintenir un fonctionnement enzymatique optimal, montre l'importance de la vitamine C dans le maintien d’une machinerie cellulaire et tissulaire fonctionnelle, ajoutant un champ de recherche au moins aussi important que l’analyse des propriétés antioxydantes de la vitamine C.

 


[1] S. Englard, S. Seifter, The biochemical functions of ascorbic acid, Annu. Rev. Nutr.6 (1986) 365–406.

A. Ozer, R.K. Bruick, Non-heme dioxygenases: cellular sensors and regulators jelly rolled into one ? Nat. Chem. Biol. 3 (2007) 144–153.

[2] K.I. Kivirikko, D.J. Prockop, Enzymatic hydroxylation of proline and lysine in protocollagen, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 57 (1967) 782–789.

[3] M. Egeblad, M.G. Rasch, V.M. Weaver, Dynamic interplay between the collagen scaffold and tumor evolution, Curr. Opin.Cell Biol. 22 (2010) 697–706.

[4] M. Egeblad, M.G. Rasch, V.M. Weaver, Dynamic interplay between the collagen scaffold and tumor evolution, Curr. Opin.Cell Biol. 22 (2010) 697–706.

L.A. Liotta, Tumor invasion and metastases—role of the extracellular matrix: Rhoads Memorial Award lecture, Cancer Res. 46 (1986) 1–7.

[5] J.C. Geesin, D. Darr, R. Kaufman, S. Murad, S.R. Pinnell, Ascorbic acid specifically increases type I and type III procollagen messenger RNA levels in human skin fibroblasts, J. Investig. Dermatol. 90 (1988) 420–424.

[6] E. Cameron, L. Pauling, B. Leibovitz, Ascorbic acid and cancer: a review, Cancer Res. 39 (1979) 663–681.

[7] Y. Maeshima, P.C. Colorado, A. Torre, K.A. Holthaus, J.A. Grunkemeyer, M.B. Ericksen, H. Hopfer, Y. Xiao, I.E. Stillman, R. Kalluri, Distinct antitumor properties of a type IV collagen domain derived from basement membrane, J. Biol. Chem. 275 (2000) 21340–21348.

[8] Almholt and al., Reduced metastasis of transgenic mammary cancer in urokinase deficient mice, Int J Cancer 2005; 113(4);525-532.

[10] Roomi, M.W., Ivanov, V., Rath, M. and Niedzwiecki, A., Antitumorigenic Activity of a Natural Anti-Cancer Formula in Human Breast Cancer Lines MDA-MB-231 and MCF-7. Presented at: The 8th Annual Multidisciplinary Symposium on Breast Disease, Amelia Island, FL, February 13-16, 2003.

[11] Ibid.

[12] Ibid.

[13] Roomi, Ivanov, Kalinovsky, Niedzwiecki, Rath Modulation of N-methyl-N-nitrosourea induced mammary tumors in Sprague-Dawley rats by combination of lysine, proline, arginine, ascorbic acid and green tea extract, Breast cancer research 2005, 7:R291-R295 (DOI 10.1186/bcr989).

[14] Roomi M.W., Roomi N. W., Kalinowsky T., Ivanov V., Rath M., Niedzwiecki A., Inhibition of 7,12-dimethylbenzanthracene-induced skin tumors by a nutrient mixture, Med Oconl 2008 25:333-340.

[15] Roomi M.W., Ivanov V., Kalinovsky T., Niedzwiecki A., Rath M., In vivo and in vitro antitumor effect of a unique nutrient mixture on lung cancer cell line A-549, Experimental Lung research, 32:441-453, 2006.

[16] G.L. Semenza, Targeting HIF-1 for cancer therapy, Nat. Rev. Cancer 3 (2003) 721–732.

G.L. Semenza, Hypoxia-inducible factors: mediators of cancer progression and targets for cancer therapy, Trends Pharmacol. Sci. 33 (2012) 207–214.

[17] P. Gao, H. Zhang, R. Dinavahi, F. Li, Y. Xiang, V. Raman, Z.M. Bhujwalla, D.W. Felsher, L. Cheng, J. Pevsner, L.A. Lee, G.L. Semenza, C.V. Dang, HIF-dependent antitumorigenic effect of antioxidants in vivo, Cancer Cell 12 (2007) 230–238.

[18] H. Lu, C.L. Dalgard, A. Mohyeldin, T. McFate, A.S. Tait, A. Verma, Reversible inactivation of HIF-1 prolyl hydroxylases allows cell metabolism to control basal HIF-1, J. Biol. Chem. 280 (2005) 41928–41939.

[19] C. Kuiper, I.G. Molenaar, G.U. Dachs, M.J. Currie, P.H. Sykes, M.C. Vissers, Low ascorbate levels are associated with increased hypoxia-inducible factor-1 activity and an aggressive tumor phenotype in endometrial cancer, Cancer Res. 70 (2010) 5749–5758.

[20] P.A. Cloos, J. Christensen, K. Agger, K. Helin, Erasing the methyl mark: histone demethylases at the center of cellular differentiation and disease, Genes Dev. 22 (2008) 1115–1140.

[21] T.-L. Chung, R.M. Brena, G. Kolle, S.M. Grimmond, B.P. Berman, P.W. Laird, M.F. Pera, E.J. Wolvetang, Vitamin C promotes widespread yet specific DNA demethylation of the epigenome in human embryonic stem cells, Stem Cells 28 (2010) 1848–1855.

[22] M.A. Esteban, D. Pei, Vitamin C improves the quality of somatic cell reprogramming, Nat. Genet. 44 (2012) 366–367.

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