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VITAMINE C ET CANCER[1]

 

Les études d’observations, initiées par Cameron et Campbell (89) puis par Linus Pauling (90, 91) suggéraient que des fortes doses de vitamine C (>10 grammes/j) prolongeait la survie des patients atteints de cancers avancés. Plus tard deux études en double aveugle, contrôlées par placebo, effectuées à la clinique Mayo aux États-Unis, ont rapporté que la dose de 10 grammes de vitamine C par jour n’avait aucun effet sur la survie chez des patients atteints de cancer (92, 93). La vitamine C a depuis été écarté comme agent thérapeutique anticancéreux dans les recommandations (94), mais son utilisation a été poursuivie en médecine dite « complémentaire » (95, 96).

De nouvelles données indiquent que l’utilisation de la vitamine C à dose pharmacologique dans le traitement du cancer mérite d’être examinée de nouveau. Des études pharmacocinétiques chez l’homme en bonne santé, montrent que la concentration plasmatique et tissulaire en AA (acide ascorbique) dépend de la dose ingérée (97, 98). Les injections intraveineuses d’AA court-circuite le contrôle intestinal et permettent d’atteindre des concentrations plasmatiques plus de 70 fois supérieures à celles obtenues avec des doses orales (98). On ne peut pas comparer les effets de l'administration orale ou iv (intraveineuse) de vitamine C. Étonnamment, on a très peu parlé du fait que dans les premières études d’observation les deux voies : orales et intraveineuses étaient utilisées, alors que dans les études suivantes, qui n’ont montré aucun effet thérapeutique, les auteurs n’utilisaient que la voie orale. Les résultats de ces études ne sont donc pas comparables (95, 98, 99).

Si les études de Pauling, Cameron et Campbell ont montré un effet positif de perfusions de vitamine C, quels sont les mécanismes antitumoraux en jeux ?

A- MÉCANISMES D'ACTION ANTITUMORAL DE LA VITAMINE C

• VITAMINE C ET PEROXYDE D’HYDROGENE (H2O2)

En 2007, Chen et ses collaborateurs ont validé, in vivo, l’hypothèse selon laquelle l’administration parentérale de vitamine C à dose pharmacologique produisait des concentrations millimolaires de vitamine C dans le sang et le liquide extracellulaire, permettant la présence de peroxyde d’hydrogène (H2O2) dans le milieu extracellulaire. Dans le milieu extracellulaire, l’AA à dose pharmacologique entre en interaction avec des ions métalliques (Fer, cuivre) et produit du peroxyde d’hydrogène (réaction de Fenton) (Fig.17)[2].

Fig. 17 : Concentration pharmacologiques d’AA et production de peroxyde d’hydrogène (H2O2) dans le milieu extracellulaire. Neutralisation du H2O2 dans le sang[3].

À forte concentration plasmatique, le radical ascorbyle, issu de la perte d’un électron par l’AA, est détecté surtout dans le liquide extracellulaire et beaucoup moins dans le plasma sanguin. La concentration en radical ascorbyle est jusqu’à 12 fois plus importante dans le liquide extracellulaire comparé au plasma et approche les 250 nM. Une concentration en radical ascorbyle supérieure à 100 nM dans le liquide extracellulaire est le seuil de détection du peroxyde d’hydrogène. Dans le plasma, de telles concentrations n’apparaissent que transitoirement et sont toujours inférieures à 50 nM. Et même si le seuil de concentration dépassait le seuil de 100 nM, le peroxyde d’hydrogène y serait immédiatement neutralisé par les globules rouges[4].

On observe chez de nombreux patients atteints de cancer des concentrations (sériques et tissulaires) élevées en ferritine[5]. On retrouve un taux de ferritine circulante élevé dans le lymphome de hodgkin chez l'enfant, l'hyperferritinémie est un facteur de mauvais pronostic[6]. Chez la femme, on détecte un taux de ferritine élevé dans le stroma et les hystiocytes entourant les cellules cancéreuses du carcinome mammaire[7].

La présence de protéines contenant des métaux dans le milieu extracellulaire semble être essentielle pour assurer l'effet pro-oxydant de l'AA contre les cellules tumorales[8].

Une étude récente effectuée par Deubzer[9] a démontré que la ferritine libérée par des cellules de neuroblastome augmentait la toxicité antitumorale produite par des doses pharmacologiques d'AA, indiquant que la ferritine hautement saturée en fer est une source de fer catalyseur[10].

En accord avec ces observations il a été démontré que l'AA diminue la concentration intracellulaire de fer dans les cellules tumorales en libérant le fer lié aux ferritines intracellulaires[11]. L'ascorbate, les thiols, les flavines, et le deferoxamine diminuent la concentration intracellulaire en Fer, induisant par ce mécanisme l'arrêt du cycle cellulaire et l'apoptose des cellules tumorales[12].

Chez l'homme en bonne santé, le fer est largement séquestré dans les protéines de transport comme la transferrine, ou de stockage comme la ferritine[13].

L'albumine est la protéine la plus abondante du plasma humain, elle peut transporter des ions métalliques comme le cuivre (Cu2+). L'albumine est une seconde source de métaux catalyseurs. La perméabilité des endothéliums tumoraux est plus élevée que celle des endothéliums physiologiques, un afflux de macromolécules, comme l'albumine venant du plasma, dans le liquide extracellulaire tumoral est donc possible[14]. Ainsi chez la souris, le liquide s’accumulant dans la cavité péritonéale de tumeurs ascitiques possède une concentration protéique plusieurs fois supérieure à la concentration du liquide péritonéale physiologique, cette concentration correspond à 85% de la concentration protéique plasmatiques, l'albumine y est présente en proportion similaire au plasma[15].

Les 4 premiers acides aminés de la région N-terminale de l'albumine humaine Asp-Ala-Hys-Lys forment le site de fixation du cuivre[16]. Il y a trente ans, Linus Pauling et ses collaborateurs[17] avaient synthétisé un complexe (cuivre:glycylglycylhistidine) qui mimait le transport du cuivre par l'albumine et renforçait l'activité antitumorale de l'ascorbate sur des cellules d'une tumeur ascitique d'Ehrlich. On comprend ici qu'une carence en albumine et en acides aminés impliqués dans la fixation du cuivre pourrait diminuer l'efficacité du traitement.

De plus, l’activité catalasique (anti H2O2) du liquide extracellulaire est faible voire inexistante, ainsi que les niveaux de SOD et de GPx[18]. Le peroxyde d'hydrogène peut s'accumuler dans le milieu extracellulaire et atteindre des concentrations supérieures à la concertation intracellulaire, il diffuse alors librement dans la cellule à travers la membrane.

Le peroxyde d'hydrogène (H2O2) est toxique pour les cellules tumorales car il entraîne une déplétion en ATP (Fig.18)[19], par l’intermédiaire d’une ou plusieurs des voies suivantes :

Fig. 18 : Concentrations pharmacologiques en acide ascorbique : mécanisme d’apoptose cellulaire sélective (via H2O2) sur des cellules tumorales[20].

  • Premièrement, l’H2O2 peut casser des brins d’ADN. Les brins d’ADN endommagés sont normalement réparés par l’enzyme polyADP-ribose polymerase (PARP).L’augmentation de l’activité de PARP peut épuiser le stock en NAD+, entraînant une déplétion en ATP[21].
  • Deuxièmement la neutralisation du H2O2 dans la cellule est effectuée par la glutathion (GSH) peroxydase. La GSH peroxydase a un besoin essentiel en GSH, qui par activité enzymatique, est oxydée en GSH disulfide (GSSG). Le GSSG est régénéré en GSH par le NADPH, qui à son tout est régénéré par le glucose via le shunt des pentoses. Le glucose qui sert à régénéré le NADP+ en NADPH est moins disponible pour fabriquer l’ATP. Comme la cellule cancéreuse dépend du métabolisme anaérobie pour synthétiser son ATP (effet Warburg), la perte de glucose via le shunt des pentoses pourrait diminuer la concentration en ATP, entraînant la mort cellulaire[22].
  • Troisièmement, les mitochondries de cellules tumorales pourraient être plus sensibles au peroxyde d’hydrogène[23]. Les mitochondries tumorales pourraient être moins efficaces pour produire de l’ATP comparé aux cellules normales. L’augmentation de la sensibilité des mitochondries au H2O2, avec ou sans déficit basal de production d’ATP, pourrait entraîner une diminution de la production d’ATP.

Ces trois voies de déplétion en ATP, induite par le peroxyde d’hydrogène, sont indépendantes, et plus d’une pourrait être responsable de la mort cellulaire[24]. Des concentrations pharmacologiques de vitamine C n’endommagent pas les cellules saines car l’ATP est synthétisé par un métabolisme aérobie ; de plus leurs mitochondries pourraient être plus résistantes au H2O2 à la différence des cellules tumorales.

 


[1] Docteur Julien DROUIN, Vitamine C : modèle d’altruisme moléculaire, nouvel espoir thérapeutique aujourd’hui. Diplôme Universitaire Alimentation Santé Micronutrition, Année 2011/2012 Université de Bourgogne.

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[2] Chen, Michael Graham Espey, Andrew Y. Sun, Je-Hyuk Lee, Murali C. Krishna, Emily Shacter, Peter L. Choyke, Chaya Pooput, Kenneth L. Kirk, Garry R. Buettner and Mark Levine, Ascorbate in pharmacologic concentrations selectively generates ascorbate radical and hydrogen peroxide in extracellular fluid in vivo, Proc Natl Acad Sci U. S. A. 2007 May 22 ; 104(21): 8749–8754.

[3] Ibidem.

[4] Buettner, B.A. Jurkiewicz, Catalytic metals, ascorbate and free radicals: combinations to avoid, Radiat. Res. 145 (1996) 532–541.

Song, G.R. Buettner, Thermodynamic and kinetic considerations for the reaction of semiquinone radicals to form superoxide and hydrogen peroxide, Free Radic. Biol. Med. 49 (2010) 919–962.

[5] G. Güner, G. Kirkali, Ç. Yenisey, İ.R. Töre, Cytosol and serum ferritin in breast carcinoma, Cancer Lett. 67 (1992) 103–112.

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[6] H.W. Hann, B. Lange, M.W. Stahlhut, K.A. McGlynn, Prognostic importance of serum transferrin and ferritin in childhood Hodgkin's disease, Cancer 66 (1990) 313–316.

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