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La vitamine C : Métabolisme. Oxydo-réduction[1]

 

MÉTABOLISME

Le contrôle de la concentration en vitamine C dans l'organisme dépend de trois paramètres : l’absorption intestinale, la distribution tissulaire, et la réabsorption rénale:

A/ ABSORPTION INTESTINALE

L’acide ascorbique (AA) et l’acide déhydroascorbique (DHA) (Cf. chapitre Oxydo-réduction) sont absorbés au niveau de la lumière intestinale par les entérocytes. L’AA est absorbé par les transporteurs spécifiques SVCT1 et SVCT2, codés par les gènes Slc23a1 and Slc23a2. L’absorption d’AA par SVCT1 est saturable (fig. 2), dépend du sodium (fig. 3), du pH (fig. 4), de la température, et nécessite de l'énergie.

Fig. 2 : Cinétique de saturation de l’absorption d’AA par les cellules MDCK-MDR1. (a) SVCT1. (b) SVCT2[2]. 

Fig. 3 : Effet du sodium sur l’absorption intracellulaire d’AA dans des cellules MDCK-MDR1[3].

Fig. 4 : Effet du pH sur l’absorption d’AA intracellulaire dans des cellules MDCK-MDR1[4].

L’absorption est sous la dépendance de voies de signalisations intracellulaire : la voie du Ca2+/CaM et de la protéine kinase C (Fig. 5)[5].

Fig. 5 : Modulation de l’activité de SVCT1 par les voies de signalisation intracellulaire[6].

Le transporteur SVCT 1 est principalement exprimé dans l’intestin, le rein et le foie, tandis que SVCT2 est majoritairement présent dans cerveau, les yeux et les autres organes[7].

Boyer a montré qu’au niveau des cellules épithéliales intestinales et rénales le transporteur SVCT1 prédomine au niveau de la membrane apicale[8]. SVCT2 à l’inverse, est exprimé au niveau de la membrane baso-latérale (fig. 6 et 7). L’expression de SVCT1 permet l’absorption d’AA depuis le pôle apical, tandis que l’expression de SVCT2 permet l'absorption au niveau baso-latéral. Cette différence de distribution dans la localisation membranaire suggère que les deux transporteurs aient une fonction différente. Boyer développe l’hypothèse que SVCT2, par sa position préférentielle baso-latérale, ne contribue pas à l’absorption intestinale et rénale de vitamine C pour l’organisme, mais sert à alimenter les cellules épithéliales pour leurs propres besoins.

Pour les espèces qui synthétisent la vitamine C de manière endogène, et qui n’ont pas un apport alimentaire quotidien en vitamine C, la capacité à transporter celle-ci du sang à travers la membrane baso-latérale dans les entérocytes est vitale. Les souris homozygotes pour SVCT2 dont les gènes sont inactifs (KO) décèdent immédiatement à la naissance, indiquant que ce transporteur pourrait être universellement obligatoire pour assurer l’homéostasie de la vitamine C[9]. L’affinité de SVCT1 pour la vitamine C est plus faible que SVCT2[10].

Fig. 6 : Polarisation du transporteur SVCT1 détecté par fluorescence au microscope dans des cultures d’entérocytes humains (Caco-2). E, F, G, H : le sommet des photographies représente la membrane apicale (SVCT1), le bas des photographies la membrane baso-latérale (SVCT2)[11].

Fig. 7 : Polarisation des transporteurs SVCT1 et SVCT2 au niveau de cellules rénales MDCK. E, F, G, H : le sommet des photographies représente la membrane apicale (SVCT1), le bas de la photographie la membrane baso-latérale (SVCT2)[12].

Le DHA, forme oxydée de l'acide ascorbique (cf. chapitre Oxydoréduction) est absorbé par les transporteurs GLUT1 et GLUT3 avec une affinité similaire voir légèrement inférieure à celle du glucose (1–2 mM)[13]. Chez l’homme GLUT4 participe aussi au transport du DHA mais avec une affinité deux à trois fois inférieure à celle du glucose[14]. GLUT2, GLUT 5, SGLT1 ne participent pas au transport du DHA. Aucun des transporteurs du glucose ne transporte l’AA[15].

Figure 8 : Transport intracellulaire de la vitamine C chez les mammifères. (A) Acide ascorbique, (B) Acide dehydroascorbique (DHA)[16].

• RÉGULATION DU TRANSPORT INTRACELLULAIRE

Différentes molécules régulent l’activité des transporteurs SVCTs et GLUTs. Le Fer joue un rôle important dans la régulation de l'absorption de vitamine C par les cellules intestinales. Lorsque des cellules déficientes en acide ascorbique sont exposées à différentes concentrations de fer, l'expression du transporteur SVCT1 augmente significativement (23,7%). L'augmentation de l'expression de SVCT1 est corrélée à l'augmentation de l'absorption cellulaire d'acide ascorbique (285%) dans les cellules traitées avec du Fer[17]. Ainsi la vitamine C stimule l'absorption de fer en cas de déficit en fer et le fer stimule l'absorption de vitamine C en cas de déficit en vitamine C.

In vivo le transport de l’AA et du DHA dépend de la concentration en glucose. Chez le rat, le glucose diminue l’absorption de DHA par les cellules musculaires, et diminue la concentration intracellulaire d’AA. Inversement, pré-incuber du glucose avec des astrocytes ne réduit pas l’activité de GLUT1, ni le recyclage du DHA. Le glucose diminue le recyclage du DHA dans les cellules musculaires mais pas dans les astrocytes[18].

Fig. 9 : Effets de peroxyde d’hydrogène (H2O2) et du lipoate (antioxydant) sur le taux de mARN de SVCT 2 (a) et sur la protéine SVCT 2 (b)[19].

Dans le rein l’absorption de l’AA par SVCT1 est inhibée de manière réversible par les dérivés du benzène ou par un excès d’AA dont la configuration spatiale est étrangère à sa forme physiologique. Dans les ostéoblastes l’absorption d’AA est inhibée par les anions antagonistes du transporteur comme le 4,4’-diisothiocyanostilbene, 2,2’-acide disulfonic (DIDS), 4 acetamido-4’isothiocaynostilbene-2,2-disulfonic acid (SITS), sulfinpyrazone, et le furosemide; mais non inhibé par les anions organiques lactate, gluconate, succinate[20]. L'aspirine (salicylate) réduite l'absorption digestive de vitamine C. Les flavonoïdes inhibent l’absorption de l’AA et de DHA car leur structure chimique est proche de la vitamine C[21]. L’acide diclofenamique inhibe l’absorption de l’AA dans l’épithélium pigmentaire de la rétine chez l’homme[22].

Les endotoxines inhibent le transport de l’AA dans des fibroblastes 3T3. Le mécanisme responsable pourrait être une activation du complément et la production d’une protéine inhibitrice proche du fragment C3a[23]. Cette protéine inhibitrice n’a aucun effet sur le transport du glucose. Je n’ai pas retrouvé d’information sur l’effet inhibiteur de cette protéine sur le transport du DHA. Le TGF-beta augmente le transport de l’AA de 20 à 30 % dans une lignée de cellules d’ostéosarcome UMR-106[24].

 


[1] Docteur Julien DROUIN, Vitamine C : modèle d’altruisme moléculaire, nouvel espoir thérapeutique aujourd’hui. Diplôme Universitaire Alimentation Santé Micronutrition, Année 2011/2012 Université de Bourgogne.

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[2] Shuanghui Luo, ZhiyingWang, Viral Kansara, Dhananjay Pal, Ashim. K. Mitra, Activity of a sodium-dependent vitamin C transporter (SVCT) in MDCK-MDR1 cells and mechanism of ascorbate uptake, International Journal of Pharmaceutics 358 (2008) 168–176.

[3] Ibidem.

[4] Ibid.

[5] Ibid.

[6] Ibid.

[7] Tsukaguchi, H., Tokui, T., Mackenzie, B., Berger, U.V., Chen, X.Z., Wang, Y., Brubaker, R.F., Hediger, M.A., 1999, A family of mammalian Na+-dependent L-ascorbic acid transporters, Nature 399, 70–75.

[8] Boyer James C., Christine E. Campbell, Wade J. Sigurdson, Shiu-Ming Kuo, Polarized localization of vitamin C transporters, SVCT1 and SVCT2, in epithelial cells, Biochemical and Biophysical Research Communications, Volume 34, issue 1, 19 August 2005, Pages 150-156.

[9] Sotiriou, S. Gispert, J. Cheng, Y. Wang, A. Chen, S. Hoogstraten-Miller, G.F. Miller, O. Kwon, M. Levine, S.H. Guttentag, R.L. Nussbaum, Ascorbic-acid transporter Slc23a1 is essential for vitamin C transport into the brain and for perinatal survival, Nat. Med. 8 (2002) 514–517.

[10] Daruwala, J. Song, W.S. Koh, S.C. Rumsey, M. Levine, Cloning and functional characterization of the human sodium-dependent vitamin C transporters hSVCT1 and hSVCT2, FEBS Lett. 460 (1999) 480–484.

Takanaga, B. MacKenzie, M.A. Hediger, Sodium-dependent ascorbic acid transporter family SLC23, Pflugers Arch. 447 (2004) 677–682.

[11] Boyer James C., Christine E. Campbell, Wade J. Sigurdson, Shiu-Ming Kuo, Polarized localization of vitamin C transporters, SVCT1 and SVCT2, in epithelial cells, Biochemical and Biophysical Research Communications, Volume 34, issue 1, 19 August 2005, Pages 150-156.

[12] Ibid.

[13] Vera, C.I. Rivas, F.V. Velasquez, R.H. Zhang, I.I. Concha, D.W. Golde, Resolution of the facilitated transport of dehydroascorbic acid from its intracellular accumulation as ascorbic acid, J. Biol. Chem. 270 (1995) 23706–23712.

Rumsey, O. Kwon, G.W. Xu, C.F. Burant, I. Simpson, M. Levine, Glucose transporter isoforms GLUT1 and GLUT3 transport dehydroascorbic acid, J. Biol. Chem. 272 (1997) 18982– 18989.

[14] Rumsey, R. Daruwala, H. Al-Hasani, M.J. Zarnowski, I.A. Simpson, M. Levine, Dehydroascorbic acid transport by GLUT4 in Xenopus oocytes and isolated rat adipocytes, J. Biol. Chem. 275 (2000) 28246– 28253.

[15] Ibid.

[16] Lane, Alfons Lawen, Ascorbate and plasma membrane electron transport—Enzymes vs efflux, Free Radical Biology & Medicine 47 (2009) 485–495.

[17] Cunningham JJ ; Mearkle PL ; Brown RG, Vitamin C: an aldose reductase inhibitor that normalizes erythrocyte sorbitol in insulin-dependent diabetes mellitus, J Am Coll Nutr, 1994 Aug, 13:4, 344-5.

[18] Levine, M., Rumsey, S.C., Wang, Y., Park, J.B., Xu, G.W., and Amano, N., Vitamin C. In: Present Knowledge in Nutrition, (L.J. Filer and E.E. Ziegler, eds.), pp. 146–159, (1996), International Life Sciences Institute, Washington, D.C.

[19] Ibid.

[20] Dixon, S.J., Kulaga, A., Jaworski, E.M., Wilson, J.X., 1991, Ascorbate uptake by ROS 17/2.8 Osteoblast-like cells: substrate specificity and sensitivity to transport inhibitors, J. Bone Miner. Res. 6, 623–629.

[21] Park, J.B., Levine, M., 2000, Intracellular accumulation of ascorbic acid is inhibited by flavonoids via blocking of dehydroascorbic acid and ascorbic acid uptakes in HL-60, U937 and Jurkat cells, J. Nutr. 130, 1297–1302.

[22] Dalpiaz, A., Pavan, B., Scaglianti, M., Vitali, F., Bortolotti, F., Biondi, C., Scatturin, A., Tanganelli, S., Ferraro, L., Prasad, P., Manfredini, S., 2004, Transporter-mediated effects of diclofenamic acid and its ascorbyl pro-drug in the in vivo neurotropic activity of ascorbyl nipecotic acid conjugate, J. Pharm. Sci. 93, 78–85.

Manfredini, S., Vertuani, S., Pavan, B., Vitali, F., Scaglianti, M., Bortolotti, F., Biondi, C., Scatturin, A., Prasad, P., Dalpiaz, A., 2004, Design, synthesis and in vitro evaluation on HRPE cells of ascorbic and 6-bromoascorbic acid conjugates with neuroactive molecules, Bioorg. Med. Chem. 12, 5453–5463.

[23] Padh, H. and Aleo, J.J. (1989), Ascorbic acid transport by 3T6 fibroblasts. Regulation by and purification of human serum complement factor, J. Biol. Chem. 264,6065–6069.

[24] Dixon, S.J. and Wilson, J.X. (1992), Adaptive regulation of ascorbate transport in osteoblastic cells, J. Bone Miner. Res. 7, 675–681.

 

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