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RECYCLAGE DE L’ACIDE ASCORBIQUE

Le DHA est recyclé dans la cellule suivant le schéma suivant :

Fig. 14 : Recyclage de l’AA et du DHA dans un PN neutrophile humain[1].

Dans ce modèle, le transport de l’AA et du DHA dépend de la disponibilité des substrats[2]. Dans des conditions physiologiques l’AA est le seul substrat disponible dans la circulation et le milieu extracellulaire. En état de stress oxydatif, l’AA s’oxyde, la concentration en DHA augmente. Dans le sang le DHA est rapidement transporté et réduit dans les érythrocytes riches en GLUT1, en glutathion, et en glutaredoxines[3]. Ce qui est cohérent avec l’absence de détection du DHA dans le plasma humain en situation physiologique[4].

Le DHA formé dans le milieu extracellulaire est aussi transporté et réduit dans les cellules voisines. La réduction du DHA intracellulaire produit un gradient de concentration favorisant son entrée dans la cellule. L’AA étant exporté lentement hors de la cellule, une concentration intracellulaire importante en AA peut être maintenue[5].

Ce phénomène est bien décrit dans des expériences effectuées sur des PN neutrophiles[6]. Lorsqu’un PN neutrophile est activé, des molécules oxygénées réactives (ROS) sont produites. L’AA extracellulaire oxydé en DHA est rapidement transporté dans les cellules et immédiatement réduit en AA (fig. 10). Ainsi la concentration intracellulaire d’AA est multipliée par dix[7]. Dans les PNN activés le transport de l’AA continue mais plus lentement que le transport du DHA. Le transport du DHA a lieu en contexte inflammatoire. En effet, l’exposition de PN neutrophiles à des bactéries, en présence d’AA, est un inducteur puissant du recyclage de l’AA, et entraîne une augmentation de la concentration intracellulaire d’AA multipliée par trente comparé au groupe contrôle[8].

Il existe plusieurs avantages au recyclage de l’AA. Dans les PN neutrophiles le recyclage du DHA permet une augmentation importante de la concentration en AA, en parallèle de la production de molécules pro-oxydantes. Les molécules oxydantes sont produites dans les phagosomes, sur la surface externe des membranes cellulaires, ils s’infiltrent également dans le cytosol et l’espace extracellulaire[9]. Une concentration élevée en AA dans les PNN les protège contre les molécules oxygénées réactives intracellulaires, partie intégrante de l’activité microbicide[10]. Prolonger la survie des neutrophiles permet également d’augmenter l’activité microbicide de l’organisme.

L’augmentation de la concentration intracellulaire en AA protège aussi le milieu extracellulaire, en cas d’extrusion active d’ascorbate, ou par fuite d’ascorbate intracellulaire lorsqu’un neutrophile meurt. Comme le recyclage de l’ascorbate augmente la concentration intracellulaire d’AA de manière importante, ces concentrations pourraient affecter le milieu extracellulaire en régulant la densité en PN neutrophiles et ou en limitant la diffusion d’AA au foyer inflammatoire. L’augmentation de la concentration extracellulaire en ascorbate peut aussi protéger le collagène et les cellules voisines de dommages oxydatifs. Des données dans les leucocytes, les neutrophiles et les ovocytes indiquent que le transport du DHA, à hautes concentrations, peut être limité par la capacité de la cellule à le réduire en AA[11].

LA VITAMINE C EST-ELLE PRO-OXYDANTE DANS DES CONDITIONS PHYSIOLOGIQUES ?

Les études qui montrent un effet pro-oxydant de l’ascorbate ne s’appliquent pas aux conditions physiologiques plasmatiques. Chez l’homme l’ascorbate n’augmente pas l’oxydation des lipides et des protéines, même en présence de fer, de cuivre et de peroxyde d’hydrogène. Au contraire les études montrent que l’ascorbate prévient fortement la peroxydation lipidique causée par les ions métalliques[12].

Une revue de la bibliographie effectuée en 1999 montre que sur les 44 études « in vivo », 38 rapportent une réduction des marqueurs oxydatifs de l’ADN, des lipides et des protéines, 14 études ne retrouvent pas de différence et 6 études retrouvent une augmentation des dommages oxydatifs après supplémentation en vitamine C. Les études retrouvant un effet pro-oxydant de la vitamine C sont à évaluer précautionneusement quant au choix des biomarqueurs, de la méthodologie, du système d’étude, et de la conception expérimentale pour écarter tous les artefacts d’oxydations[13].

La vitamine C est un antioxydant hydrosoluble dans les liquides biologiques[14]. Elle neutralise les dérivés oxygénés et nitrogénés réactifs[15], ce qui inclut les radicaux libres comme le radical hydroxyle, les radicaux peroxydes, l’anion superoxyde, le dioxyde de nitrogène, ainsi que des molécules non radicales comme l’acide hypochloreux, l’ozone, l’oxygène singulet, le trioxyde d’azote (N2O3), le peroxyde d’azote (N2O4), le nitroxyde d’azote et le peroxynitrite (Tableau 1).

Tableau 1 : Dérivés oxygénés et nitrogénés neutralisés par la vitamine C[16].

La concentration en AA dans les liquides biologiques est diminuée en cas de stress oxydant, comme chez le fumeur[17], dans la polyarthrite rhumatoïde et le syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA) chez l’adulte[18].

En plus de neutraliser les dérivés oxygénés et nitrogénés réactifs, la vitamine C régénère d’autres molécules antioxydantes comme l’alpha-tocophérol, le glutathion (GSH), l’acide urique, et le béta-carotène[19] (Tableau 1).

En régénérant l’alpha-tocophérol l’AA prévient la peroxydation lipidique[20]. L’acide ascorbique agit aussi comme co-antioxydant avec l’alpha-tocophérol dans les lipoprotéines plasmatiques et dans les cellules[21]. L’ascorbate protège le glutathion en contexte oxydatif accru in vivo[22].

La vitamine C est un antioxydant puissant. Le potentiel de réduction de l’ascorbate et du radical ascorbyle est faible[23]. Ils réagissent avec la plupart des radicaux libres et molécules oxydantes (certaines molécules sont listées dans le tableau 1). Le radical ascorbyle a une réactivité faible car son électron non apparié est stabilisé par résonance, et se transforme aisément (K2= 2 X 10 puissance 5 M-1 s-1) soit en AA soit en acide dehydroascorbique (DHA) (Fig.15)[24]. Le fait que le radical ascorbyle et le DHA soient faiblement réactifs malgré la perte de leurs électrons m'a évoqué le titre du mémoire : Vitamine C : modèle d’altruisme moléculaire.

Fig. 15 : Oxydo-réduction de l'AA en deux étapes[25].

Une autre fonction importante de la vitamine C est son interaction avec les ions métalliques de transition, comme le fer et le cuivre. La vitamine C est le co-substrat des enzymes hydroxylases et oxygénases qui participent à la biosynthèse du pro-collagène, de la carnitine et des neurotransmetteurs[26]. Un déficit profond en vitamine C provoque le scorbut résultat d’un dysfonctionnement enzymatique[27]. L’AA maintien l’ion métallique central des hydroxylases et des oxygénases dans une forme réduite, permettant leur bon fonctionnement. La réduction du fer par la vitamine C a aussi été impliquée dans l’augmentation de l’absorption alimentaire du fer non héminique[28]. Paradoxalement la réduction des ions métalliques de transition par l’AA (réaction 1 et 2 Fig.16) peut aussi avoir des effets délétères via la production du radical hydroxyle ou de radicaux alcaloïdes alkoxyle (LO) par réaction entre l’ion métallique réduit et le peroxyde d’hydrogène ou l’hydroperoxyde lipidique (LOOH) [29].

Fig. 16 : Vitamine C et oxydoréduction des ions métalliques, interaction avec le peroxyde d’hydrogène et l’hydroperoxyde lipidique[30].

 


[1] Rumsey S.C. and Levine M., Absorption, transport, and disposition of ascorbic acid in humans, Molecular and Clinical Nutrition Section, National Institutes of Health, Bethesda, MD USA.

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