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Structures chimiques de quelques médicaments antiviraux et de la lysidine 

La découverte de didésoxynucléosides tel que le ddC (2’,3’-didésoxycytidine), le ddI (2’,3’-didésoxyinosine) et l’AZT (2’-azido-3’-désoxythymidine) (Schéma 3), agents thérapeutiques utilisés dans le traitement du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA), a été le point de départ d’une importante série de développements en chimie des nucléosides et de leurs analogues.

À présent, plus de 40 médicaments à structure nucléosidique sont utilisés en chimiothérapie antivirale. Parmi eux, plus de la moitié sont utilisés pour le traitement du SIDA. Ci-dessous, est présentée une liste de maladies virales les plus communes, traitées avec des médicaments nucléosidiques ou des analogues, ainsi que quelques exemples de composés utilisés pour leur traitement ou ayant montré une forte activité in vitro.

- Herpes simplex (HSV) et virus varicelle zona (VZV) :

Parmi les médicaments utilisés pour le traitement des infections par les virus HSV ou VZV, on trouve : le brivudin (BVDU). Ce dernier est seulement disponible dans certains pays européens et bien qu’actif contre VZV, il est aussi utilisé contre certaines infections par HSV-1 ou herpes zona.

- Poxvirus :

La famille de poxviridae comprend des orthopoxvirus (par exemple : variole, vaccine, cow-pox, monkeypox et camelpox), des parapoxvirus (par exemple : orf) et des molluscipoxvirus (par exemple : Molluscum contagiosum virus). Différents analogues de nucléosides (i.e. S2242, 8-méthyladénosine et idoxuridine) sont utilisés pour le traitement par voie orale des plusieurs infections par des poxvirus d’origine animale.

- Influenza (grippe) :

Il existe en principe trois types de composés pouvant être utilisés pour le traitement des infections du virus de l’influenza. La Ribavirine est l’un des composés à structure nucléosidique qui ont montré l’activité la plus forte contre ce genre d’infections.

- Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) :

La lutte contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) a généré plus d’efforts et de développements pour la recherche de nouvelles molécules à activité antivirale que tous les autres virus présentés ici. Il existe plusieurs familles d’inhibiteurs parmi lesquels les nucléosides sont les plus anciens (AZT), ceux-ci inhibent la transcriptase inverse nécessaire à la réplication du virus. A présent, plusieurs nucléosides ou analogues sont utilisés en chimiothérapie contre ce virus. Parmi eux, on peut citer le  ddC, l’AZT et la Didanosine. Un autre développement très important dans les domaines des nucléosides a été de prouver que les L-nucléosides (configuration opposée aux D-nucléosides naturels) sont également actifs contre diverses infections virales. Cette découverte a généré une quantité importante de développements dans la chimie des nucléosides et de leurs analogues. 

 - Virus de l'hépatite C (VHC) :

À présent le traitement contre l’hépatite C est constitué de l’interféron (IFN)-α2a (180 µg une fois par semaine) combiné avec la ribavirine (1000 ou 1200 mg par jour). Ce traitement produit une réponse antivirale dans au moins 50% de patients infectés avec les génotypes 1 ou 2 et près de 80% des patients infectés avec un autre génotype du VHC.

Mécanisme d’action des médicaments antiviraux

Les nucléosides et leurs analogues peuvent agir de trois façons différentes contre les infections virales : comme inhibiteurs de la transcriptase inverse ou rétrotranscriptase (par exemple : VIH), comme inhibiteurs de l’ADN polymérase (par exemple: Herpes HSV) et comme inhibiteurs de la RNA réplicase ou RNA polymérase RNA-dépendent (RdRp) (par exemple: hépatite VHC).

 - Inhibiteurs de la transcriptase inverse ou rétrotranscriptase (VIH).

Le Schéma 1 (a), expose le cycle de vie du VIH, qui comprend plusieurs étapes déterminantes. Ces étapes sont la cible des différents médicaments et des recherches de nouvelles molécules actives contre ce virus. Une étape clé de la reproduction du virus est la transcription inverse, et sur le schéma sont montrés les trois différents types d’inhibiteurs de cette enzyme : nucléosides inhibiteurs de la transcriptase inverse (NRTIs), nucléotides inhibiteurs de la transcriptase inverse (NtRTIs) et non-nucléosides inhibiteurs de la transcriptase inverse (NNRTIs).

Une fois le virus entré dans l’organisme, l’interaction avec différents récepteurs et corécepteurs permet la fusion avec l’ADN cellulaire. Les cellules infectées par le VIH portent une protéine appelée CD4 (cluster de différenciation 4) à leur surface. Cette protéine se trouve principalement dans les cellules immunitaires, particulièrement dans les lymphocytes T facilitateurs, ainsi que sur les macrophages qui contrôlent l’organisme pour digérer les bactéries et autres germes.

Le VIH pénètre dans les cellules en s’attachant au récepteur de CD4 grâce à la protéine gp120 qui se trouve à la surface du virus. Une fois que le virus est fixé sur la protéine CD4, il active d’autres protéines à la surface de la cellule (CCR5 et CXCR4) afin d’achever sa fusion avec la cellule.

Une fois que la fusion s’est produite, les composants du virus sont libérés, c’est-à-dire l’ARN et quelques enzymes importantes sont absorbés à l’intérieur de la cellule. C’est à ce stade qu’intervient la transcriptase inverse, qui réalise le processus nécessaire pour traduire le matériel génétique du virus en ADN. Tous les médicaments à structure nucléosidique ou analogues agissent comme inhibiteurs de cette transcriptase inverse et par conséquent empêchent la « reproduction » du virus.

Schéma 1 : Cycles de vie des virus VIH (a) et VHC (b) montrant les étapes ciblées par les différents types de médicaments (tiré de la référence 7[2]).

Le mécanisme moléculaire de l’inhibition des transcriptases inverses est détaillé sur le Schéma 2. Pour intervenir sur la transcription trois étapes de phosphorylation sont nécessaires, formant le dérivé 5’-triphosphate ; ce dernier va intervenir comme terminateur de la chaîne de transcription. L’allongement se termine à cause de l’absence du groupe 3’-hydroxy nécessaire à l’élongation de la chaîne.

Schéma_2 : Mécanisme d'action des inhibiteurs de transcriptase inverse : exemple de la 2',3'-didésoxycytidine (tiré de la référence 7).

En l’absence d’inhibiteur, le cycle de vie continue jusqu'à la libération d’un nouveau virion. Après la transcription, l’ADN viral ainsi formé est ensuite intégré à l’ADN de la cellule hôte humaine avec l’aide de l’intégrase, ce qui permet au VIH de reprogrammer la cellule humaine pour fabriquer plus de virus.

Ensuite les processus de transcription et traduction génèrent des précurseurs de protéines virales constitutifs d’une nouvelle particule de VIH. Ces précurseurs sont ensuite coupés en protéines mures structurelles et fonctionnelles grâce à des protéases (enzymes virales). Ces protéines forment la structure des nouvelles particules de VIH (virions), y compris chacune des enzymes et des protéines nécessaires à la répétition de ce processus de reproduction. 

Une fois l’assemblage fini, les nouvelles particules virales bourgeonnent, puis sont libérées dans la circulation sanguine et peuvent aller infecter d’autres cellules.

- Inhibiteurs de l’ARN réplicase (RdRp) (VHC).

Le Schéma 1 (b) détaille le cycle de vie du VHC où sont soulignées les différentes étapes ciblées par les médicaments actuellement utilisés.

L’étape la plus importante est la réplication du virus : c’est à ce niveau-ci que vont agir les nucléosides ou les analogues.

Comme pour le VIH, l’interaction avec certains récepteurs et co-récepteurs spécifiques suivie d’une endocytose, permet l’introduction du virus dans la cellule hôte. La réplication du génome du VHC dépend de l’ARN réplicase, qui va agir dans une séquence de transformations (t)ARN → (-) ARN et (-) ARN → (+) ARN. Le (t)ARN formé pendant cette séquence réplicative est transcrit en précurseurs des protéines qui sont postérieurement coupés par une protéase virale en protéines matures, fonctionnelles et structurelles.

Les médicaments nucléosidiques actuellement utilisés contre les infections du virus du VHC vont agir pendant le cycle de réplication de l’ARN comme le montre le Schéma 3.

Schéma 3 : Mécanisme d’action des inhibiteurs de l’ARN réplicase : exemple de la Valopicitabine (2’-C-méthylcytidine) et 4’-azidocytidine (tiré de la référence 7)

Pour agir, le médicament doit suivre trois étapes de phosphorylation pour être transformé en 5’-triphosphate. Ensuite mis en compétition avec le substrat naturel (cytidine triphosphate ou CTP) de l’enzyme, et il va agir contre l’élongation de la chaîne par gêne stérique.

Comme dans le cas du VIH, en l’absence d’inhibiteurs, le cycle continue et les protéines formées après la transcription vont générer un nouveau virion qui sera libéré par un processus d’exocytose.

 - Inhibiteurs de l’ADN polymérase (Herpes).

Contrairement aux rétrovirus, le virus de l’herpes est un virus à ADN et ne présente donc pas d’étape de transcription inverse dans son cycle de réplication. Son ADN est répliqué par l’ADN polymérase virale une fois que cette dernière a été exprimée dans la cellule infectée par le virus. En 2002, tous les médicaments utilisés pour le traitement des infections par le virus de l’herpes étaient des nucléosides ou analogues[3]. L’enzyme cible de ces médicaments est l’ADN polymérase, mais avant de pouvoir agir dans la synthèse de l’ADN  viral, ces composés doivent suivre trois étapes de phosphorylation une fois entrés dans la cellule hôte. 

 

Schéma 4 : Mécanisme d’action des inhibiteurs de l’ADN polymérase : exemple de l’Aciclovir (ACV). (tiré de la référence 8)

Après la séquence des phosphorylations achevée par les kinases cellulaires, le triphosphate va agir soit comme inhibiteur compétitif ou comme substrat alternatif du substrat naturel. Le Schéma 4 montre le mécanisme d’action d’un analogue acyclique de guanidine qui agit comme un substrat alternatif en empêchant ainsi l’élongation de la chaîne.

Mécanisme d’action de la lysidine[4]

La lysidine, ou 2-lysylcytidine, dont le nom UICPA est acide (2S)-2-amino-6-[[4-amino-1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxyméthyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-ylidène]amino]hexanoïque et la formule brute est C15H25N506, est un nucléoside rare qu'on trouve essentiellement dans les ARNt. C'est un dérivé de la cytidine dans lequel le carbonyle est remplacé par un résidu de lysine, un acide α-aminé.

Le troisième nucléoside de l'anticodon de l'ARNt d'isoleucine subit ainsi une modification post-transcriptionnelle convertissant la cytidine en lysidine, ce qui a pour effet de remplacer un nucléoside formant une paire avec la guanosine par un nucléoside formant une paire avec l'adénosine. Si de l'uridine se trouvait dans cette position, elle pourrait s'apparier avec la guanosine autant qu'avec l'adénosine par wobble pairing ; la présence de lysidine à cet endroit garantit donc une meilleure fidélité traductionnelle à cet ARNt.

Schéma : Paire de bases formée par la lysidine et l'adénosine (en bas) comparée à celle formée par la cytidine et la guanosine.

 

[1] DIEGO GAMBA-SÁNCHEZ, Synthèse de précurseurs d’analogues de nucléosides à activité antivirale potentielle, thèse, spécialité : Chimie organique. https://fr.wikipedia.org/wiki/Lysidine

[2] Référence 7 : De Clercq, E., Nat. Rev. Drug. Discov. 2007, 6, 1001-1018.

[3] Référence 8 : De Clercq, E., Nat. Rev. Drug. Discov. 2002, 1, 13-25.

 

 

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