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Métabolisme de l’acide folique

1. STRUCTURE ET FORMES ACTIVES

Isolé en 1941 à partir de feuilles d’épinards.

Appelé également vitamine B9.

L’acide folique est l’acide ptéroylmonoglutamique.

Il est formé d’une base, la ptéridine, attachée à une molécule d’acide paraaminobenzoïque (PABA) et une molécule d’acide glutamique.

Les formes naturelles (folates alimentaires) sont des polyglutamates.

Les formes actives sont des monoglutamates et des tétrahydrofolates (THF ; deux doubles liaisons sur la ptéridine sont réduites). (Il existe d’exceptionnels déficits constitutionnels en enzymes réductrices).

Les THF sont libres ou portent un radical monocarboné :

          N5 formyl THF

          N10 formyl THF

          N5 méthyl THF

          N5 formimino THF

          N5, N10 méthylène THF

          N5, N10 méthényl THF

2. CYCLE DES FOLATES DANS L’ORGANISME

2.1. Apports, besoins et réserves

Les besoins d’acide folique sont estimés à

- 300 µg/jour de la naissance à la puberté,

- 400 µg/jour chez l’adulte,

- 500 µg/j chez la femme allaitant,

- 600 µg/j chez la femme enceinte.

L’apport alimentaire quotidien est en général largement suffisant pour couvrir les besoins : légumes verts, fruits frais ou secs, abats, laitages, jaune d’œuf, noix, amandes, châtaignes, …

Les réserves (surtout hépatiques) représentent 10 à 15 mg, suffisantes pour environ 3 mois.

2.2. Absorption

Dans la lumière intestinale, les folates sont partiellement déconjugués en monoglutomates par des glutamylcarboxypeptidases de la flore bactérienne, puis l’absorption s’effectue :

- au niveau du jéjunum proximal par un système de transport actif, saturable, sensible au pH, et faisant intervenir des protéines de transport (folate carriers ou FC),

- au niveau de l’iléon par un mécanisme passif non saturable (capacités presque illimitées).

Dans les cellules intestinales, les différentes formes de folates sont transformées en méthyl THF  (monoglutamate).

2.3. Transport, captation cellulaire, excrétion

La forme circulante est surtout le N5 méthyl THF (pic de concentration 1H après le repas).

Les folates plasmatiques sont

          Libres pour 1/3 au total,

          Liées à l’albumine et l’alpha2 macroglobuline : ligands de faible affinité qui transportent les folates préférentiellement vers certains tissus dont le placenta et le fœtus,

          Une petite quantité est liée à des Folate Receptor derived Binding Proteins : ligands de haute affinité dont le rôle est encore mal défini.

À la surface des cellules utilisatrices : des folates – récepteurs (FR), liés à une ancre GPI, permettent une internalisation du méthyl THF.

[certains de ces FR n’ont pas d’ancre GPI et sont libérés pour participer au transport des folates sanguins].

Il existe :

- une excrétion biliaire, avec réabsorption partielle (cycle entérohépatique ; ¼  des besoins quotidiens) ;

- une filtration glomérulaire avec réabsorption, car les protéines porteuses se fixent sur les tubules proximaux (environ 1mg/j).

3. EFFETS MÉTABOLIQUES

Les folates participent à plusieurs réactions de transfert de chaînons monocarbonés :

- 1. Conversion de l’homocystéine en méthionine et du méthyl THF en THF : réaction impliquant la vitamine B12

 Le N5 méthyl THF est la forme d’absorption  et la forme de réserve des folates : l’absence de vitamine B12 inhibe la transformation du N5 méthyl THF en THF, ce qui provoque entre autres l’absence de synthèse de méthionine, et la perturbation d’autres voies métaboliques dont la synthèse des purines.

- 2. Synthèse de thymidylate (dTMP) à partir du coenzyme N5, N10 méthylène THF.

La thymine est une base pyrimidique indispensable à la synthèse d’ADN. Le dTMP incorporé dans l’ADN résulte de la méthylation du désoxyuridylate monophosphate (dUMP) par la thymidylate synthétase en présence de coenzyme N5, N10 méthylène THF.

L’absence de N5, N10 méthylène THF bloque la synthèse de l’ADN.

- 3. Synthèse des bases puriques. Le N5, N10 méthylène THF et N10 formyl THF forment les 2ème et 8ème atomes du noyau purine.

- D’autres voies sont également importantes : méthylation de divers substrats (voir schéma), métabolisme d’acides aminés (sérine, glycocolle, histidine, acide glutamique).

4. EXPLORATION DU MÉTABOLISME DES FOLATES

4.1. Dosage des folates sériques et érythrocytaires.

Dosage radioimmunologique. Technique de compétition basée sur la propriété de folactoglobuline présente dans le lait (ou dans le sérum de porc) à fixer le méthyl THF* marqué.

Dosage par électrochimiluminescence.  Utilise une folate binding protein comme protéine de liaison, et se réalise sur automate selon le même principe que celui de la vitamine B12.

Valeurs physiologiques : 5 à 15 µg/L

Folates érythrocytaires : 160 – 800 µg/L de globules rouges.

[dosage par électrochimiluminescence sur automate, il reflète l’état des réserves en folates].

Remarque. Le dosage microbiologique utilise la capacité des divers dérivés du THF à être des facteurs de croissance de certains microorganismes (Ex : Lactobacillus casei permet de doser toutes les formes de folates mono- et polyglutamates, le THF et le N5 méthyl THF ; le Streptococcus faecalis ne permet de doser que les monoglutamates). Ce type de dosage n’est plus d’usage courant, mais demeure le gold standard de détermination d’un coenzyme particulier.

4.2. Tests dynamiques.

Non utilisés en pratique quotidienne, ils explorent les anomalies complexes ou constitutionnelles du métabolisme folique.

- Hyperfolatémie provoquée. Consiste à faire ingérer 40 µg/kg d’acide folique per os et à étudier la variation du taux d’acide folique du sérum, 60 et 90 minutes plus tard. C’est un test qui n’est pas réalisé en pratique médicale courante.

- Test au FIGLU. Après une dose de charge de chlorhydrate d’histidine per os (adulte 5 g ; enfant 0,3 g/kg), on mesure l’excrétion urinaire du FIGLU sur les urines de 24 heures avant et après la charge orale. Ce test est cependant peu spécifique et souvent faussé positivement par certains états pathologiques ou physiologiques (ex : cirrhose hépatique, grossesse, carence en B12).

- Test de suppression à la dU. Idem chapitre précédent (également perturbé dans les carences en folates).

Physiopathologie générale de la carence B12/folates

La carence en l’une ou l’autre aboutit à un défaut de réplication de l’ADN : allongement du cycle cellulaire (G1 et S).

Le défaut de synthèse de thymidylate ne suffit pas à expliquer l’anémie, car la mégaloblastose est identique à celle liée au traitement par analogues des purines ou la carence en thiamine (B1), qui toutes deux ne sont pas associées à un déficit en B12 ou en folate. Il est possible que l’excès de déoxyuridylate non transformé s’incorpore à l’ADN en cours de synthèse, avec dépassement des mécanismes d’excision réparation, provoquant le ralentissement ou l’arrêt du cycle cellulaire.

L’ensemble des tissus de l’organisme est affecté par ces carences, mais les tissus à très fort index mitotique seront perturbés les premiers :

  • le tissu hématopoïétique (et en premier lieu l’érythropoïèse)
  • l’ensemble des tissus du tractus digestif.

Conséquences sur les diverses lignées cellulaires

  • Sur la lignée érythroblastique

L’érythropoïèse est caractérisée par 2 phénomènes synchronisés : synthèse d’ADN qui précède chaque mitose (Il y a 4 mitoses entre le proérythroblaste et l’érythroblaste acidophile) et synthèse parallèle d’hémoglobine dans le cytoplasme.

L’allongement excessif de la phase S du cycle cellulaire aboutit à la formation de cellules au noyau d’apparence « immature » (chromatine non compactée) alors que le cytoplasme continue sa différenciation à un rythme normal et devient géant avec un contenu riche en hémoglobine (= mature). C’est l’asynchronisme de maturation nucléocytoplasmique (noyau « immature » et cytoplasme mature, qui définit les mégaloblastes.

Ces cellules sont fragiles : un faible nombre arrive à maturité et de nombreuse meurent : avortement intramédullaire ou apoptose, qui correspond à une hémolyse intramédullaire, et fragmentation du cytoplasme qui produit de nombreux fragments (aspect de shizocytes).

Pour compenser le défaut de production de GR et la destruction excessive, la moelle osseuse devient hyperplasique.

  • Sur les autres lignées cellulaires

Augmentation de taille des éléments de la lignée granulocytaire, particulièrement visible sur les métamyélocytes (géants avec noyau rubané).

La lignée mégacaryocytaire est également atteinte (anomalies morphologiques difficiles à voir).

Apparition de cellules géantes au niveau du tube digestif et atrophie des cordons postérieurs des fibres de la moelle épinière (spécificité du rôle trophique de la B12).[1]

 

[1] Références : Watine et al. ABS 2002 ; 60 :238-240.

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