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Erreurs innées du métabolisme de l'acyl-coenzyme A mitochondriale : la biologie de l'acyl-CoA rencontre la clinique[1]

Résumé

La dernière décennie a vu des avancées majeures dans la compréhension du métabolisme des thioesters de la coenzyme A (CoA) (les acyl-CoA) et des erreurs innées associées (maladies métaboliques du CoA, CAMD : CoA metabolic disease). Pour le diagnostic, les acylcarnitines et les acides organiques, tous deux dérivés d'acyl-CoA, sont d'excellents marqueurs de la plupart des maladies métaboliques du CoA (CAMD). Cliniquement, chaque maladie métabolique du CoA (CAMD) est unique mais de façon frappante, trois schémas principaux émergent : premièrement, les décompensations systémiques avec des combinaisons d'acidose, de cétose, d'hypoglycémie, d'hyperammoniémie et de stéatose hépatique ; deuxièmement, les épisodes neurologiques, en particulier les épisodes aigus de type «accident vasculaire cérébral», impliquant souvent les noyaux gris centraux mais parfois le cortex cérébral, le tronc cérébral ou les nerfs optiques et troisièmement, en particulier dans les maladies métaboliques du CoA (CAMD) du métabolisme acyl-CoA gras à longue chaîne, la myopathie lipidique, la cardiomyopathie et l'arythmie. Certains patients développent des signes de plus d'une catégorie. La physiopathologie des maladies métaboliques du CoA (CAMD) n'est pas précisément comprise. Les données disponibles suggèrent que des signes pouvant résulter de la séquestration, de la toxicité et de la redistribution du CoA (CASTOR : CoA sequestration, toxicity and redistribution) dans la matrice mitochondriale pourraient jouer un rôle. Cela prédit que la plupart des maladies métaboliques du CoA (CAMD) provoquent une carence en CoA, limitant la production d'énergie mitochondriale, et que les effets toxiques de l'accumulation anormale d'acyl-CoAs et des fonctions extramitochondriales de l'acétyl-CoA peuvent également contribuer. Les progrès récents comprennent les suivants : (1) Les mesures directes des acyl-CoAs tissulaires dans les modèles mammifères de maladies métaboliques du CoA (CAMD) ont été liées aux caractéristiques cliniques. (2) Il a été démontré que les erreurs innées de la biosynthèse de CoA provoquent des changements cliniques similaires à ceux des erreurs innées de dégradation de l'acyl-CoA. (3) Les niveaux de CoA dans les cellules peuvent être influencés pharmacologiquement. (4) Les rôles de l'acétyl-CoA sont de plus en plus identifiés dans tous les compartiments cellulaires. (5) L'acylation non enzymatique médiée par l'acyl-CoA des protéines intracellulaires se produit dans les tissus des mammifères et est augmentée dans les maladies métaboliques du CoA (CAMD).

Abréviations :

Ac-CoA : acétyl-CoA. CAMD (CoA metabolic disease) : maladie métabolique du CoA. CASTOR (CoA sequestration, toxicity and redistribution) : séquestration, toxicité et redistribution du CoA. CoA : coenzyme A. FA (fatty acid) : acide gras. NBIA (neurodegeneration with brain iron accumulation) : Neurodégénérescence avec accumulation de fer dans le cerveau.

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