Overblog
Editer l'article Suivre ce blog Administration + Créer mon blog

L'homocystéine, le système nerveux central et les troubles cognitifs

La maladie d'Alzheimer (AD) est la principale cause de démence (incidence ≈400 000 nouveaux cas/an), et les preuves issues d'études rétrospectives en population suggèrent une association entre les maladies cérébrovasculaires et la maladie d'Alzheimer (AD). Les données d’une étude ont montré que la maladie athérosclérotique des gros vaisseaux (par exemple, les carotides) augmentait considérablement le risque de développer une maladie d'Alzheimer (AD). La présence de noyaux gris centraux, de thalamus ou d'infarctus de la substance blanche profonde à l'autopsie est également fortement corrélée avec des antécédents de maladie d'Alzheimer (AD). L'identification de l'homocystéine en tant que facteur de risque de maladie cérébrovasculaire a donc soulevé des spéculations selon lesquelles des niveaux élevés d'homocystéine pourraient également être un facteur de risque indépendant de démence AD (maladie d'Alzheimer) et non AD.

La première étude épidémiologique prospective suffisamment puissante pour examiner la relation entre l'homocystéine et la maladie d'Alzheimer (AD) a été publiée. 1 092 personnes non démentes (âge moyen = 76) ont été suivies ≥ 8 ans. Le risque de développer une maladie d'Alzheimer (AD) a été doublé chez les patients présentant des niveaux d'homocystéine > 14 μmol/L. Une augmentation de 5 μmol/L de la concentration d'homocystéine a augmenté le risque de développer la maladie d'Alzheimer (AD) de 40% . Des tendances similaires ont été décrites dans différentes populations ; dans une cohorte italienne sans démence, des niveaux d'homocystéine > 15 μmol/L étaient potentiellement associés à un risque significativement accru de développer la maladie d'Alzheimer (AD). Des niveaux d'homocystéine légèrement élevés peuvent également augmenter le risque de développer une démence non-AD (maladie d'Alzheimer), une démence vasculaire, une démence associée à la maladie de Parkinson et un déclin cognitif associé à la sclérose en plaques.

Les interactions aberrantes des récepteurs nerveux homocystéine-GABA A/B dans le système nerveux central entraînent une perméabilité microvasculaire accrue et exposent l'homocystéine circulante au tissu neuronal. Les concentrations pathologiques de H2O2 induisent une défaillance synaptique et peuvent représenter un mécanisme par lequel l'homocystéine induit des changements cellulaires typiques de la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer (AD). À des concentrations circulantes comprises entre 10 et 100 μmol/L, l'homocystéine influe également sur la fonction des cellules nerveuses directement par surstimulation du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA). D’où une altération de la fonction des cellules endothéliales vasculaires et des cellules musculaires lisses vasculaires des vaisseaux sanguins cérébraux.

Malgré des preuves épidémiologiques et mécanistiques à l'appui d'une relation entre l'hyperhomocystéinémie et d'autres maladies de déficience cognitive, la traduction de la réduction du niveau d'homocystéine en bénéfice clinique reste difficile à atteindre. Deux essais précoces ont examiné l'effet à court terme (durée de traitement ≤ 6 mois) de la réduction de l'homocystéine sur les performances cognitives chez les patients à haut risque de démence, mais n'ont trouvé aucune amélioration des performances cognitives sur des tests standardisés. D'autres ont rapporté des résultats négatifs pour la thérapie vitaminique dans la prévention de la progression de la démence chez les personnes atteintes de maladie d'Alzheimer (AD) préexistante.

L'utilisation de vitamines pour la prévention primaire du déclin cognitif a produit des résultats contradictoires. Dans l'étude sur l'acide folique et l'épaisseur intima-carotidienne (FACIT), une étude randomisée à double insu et contrôlée par placebo menée aux Pays-Bas a suggéré que chez des individus en bonne santé âgés de 50 à 70 ans présentant des concentrations d'homocystéine de 11 à 14 μmol/L, la supplémentation quotidienne avec 800 μg d'acide folique a amélioré la mémoire, la vitesse de traitement de l'information et la vitesse sensorimotrice par rapport au placebo ; cependant, un essai de conception similaire a tiré des conclusions différentes. Dans cette étude, 276 sujets sains > 65 ans avec des taux plasmatiques d'homocystéine  > 13 μmol/L ont reçu un placebo ou un traitement vitaminique quotidien avec du folate (1000 μg), de la vitamine B12 (500 μg) et du B6 (10 mg). Aucune amélioration de la fonction cognitive n'a été détectée sur une période de 2 ans, malgré une diminution de 26% (4,4 μmol/L) des niveaux d'homocystéine après une thérapie vitaminique.

Il existe plusieurs raisons possibles pour expliquer l'échec de la réduction du niveau d'homocystéine pour améliorer la fonction cognitive ou diminuer la progression de la mladie d’Alzheimer (AD). Premièrement, la diminution des niveaux d'homocystéine circulante ne concerne qu'un seul des nombreux mécanismes pro-inflammatoires identifiés pour favoriser le stress oxydant et diminuer le seuil de neurotoxicité. Deuxièmement, les essais cliniques randomisés dans ce domaine ont inclus des patients avec seulement des niveaux d'homocystéine légèrement élevés. Le rôle de la réduction de l'homocystéine chez les patients présentant des niveaux d'homocystéine plus vigoureusement élevés pour la prévention primaire et le traitement thérapeutique de la démence n'a pas encore été mené. Enfin, des niveaux élevés d'homocystéine peuvent être un marqueur d'autres processus plus étroitement associés à la neurotoxicité de la démence. Par exemple, la voie de transulfuration facilite le métabolisme de l'homocystéine en glutathion antioxydant. Une relation anormalement réciproque entre l'homocystéine et le glutathion a été observée dans les maladies neurodégénératives, augmentant la possibilité que les niveaux accrus d'homocystéine dans la démence reflètent une altération de la transulfuration et sont en réalité un substitut pour une diminution des concentrations cellulaires d'antioxydants neuroprotecteurs.

Homocystéine et fractures de la hanche

Les fractures de la hanche sont une cause majeure de morbidité et de mortalité chez les patients âgés et représentent une part importante des coûts annuels liés aux soins de santé aux États-Unis. La dysplasie spondyloépimétaphysaire, caractérisée par une croissance squelettique accélérée, une ostéopénie et un allongement du squelette appendiculaire, est une caractéristique clinique de l'homocystinurie. La dérégulation de la réticulation du collagène induite par l'homocystéine et l'élargissement des fibrilles de collagène de type I ont été suggérées comme mécanismes possibles pour expliquer la pathogenèse de la maladie osseuse chez les patients atteints d'homocystinurie. Plusieurs études observationnelles prospectives ont établi que l'hyperhomocystéinémie est un facteur de risque indépendant de fractures ostéoporotiques chez les hommes et les femmes âgés. Les données d’une étude ont démontré une association entre les niveaux d'homocystéine circulants et le risque de fracture ostéoporotique incidente chez 2 406 sujets > 55 ans. De plus, les données d’une cohorte suggèrent que, par rapport aux individus ayant des niveaux d'homocystéine normaux ou lormormaux, des élévations modérées de l'homocystéine (> 20 μmol/L pour les hommes et > 18 μmol/L pour les femmes) confèrent une augmentation du risque importante pour les fractures d’os (4,1 fois hommes, 1,9 fois femmes).

L'effet de la thérapie vitaminique sur la diminution des taux de fractures de la hanche chez les patients présentant des concentrations d'homocystéine modérément élevées a été testé dans un essai contrôlé randomisé portant sur 628 patients ostéoporétiques post-AVC (accident vasculaire cérébral) au Japon (moyenne = 19,9 μmol/L). Les patients post-AVC (accident vasculaire cérébral) ont été sélectionnés parce que l'hémiplégie augmente significativement l'incidence des fractures osseuses dans le membre affecté. La thérapie avec 5 mg de folate et 1 500 μg de méthylcobalamine a entraîné une réduction absolue du risque de fracture de 7,1%, avec un nombre à traiter pour prévenir une fracture de 14. Le taux de fracture de 4,5% observé dans le groupe placebo, cependant, est plusieurs fois plus élevé que le taux de fracture prévu dans une cohorte d'âge et de sexe de témoins normaux, ce qui a conduit certains à s'opposer à l'application de ces résultats à la pratique clinique de routine. Le bénéfice de la thérapie vitaminique pour le risque de fracture n'a pas été reproduit chez les individus légèrement hyperhomocystéinémiques (<15 μmol/L) sans antécédents d'AVC. De plus, la thérapie vitaminique ne semble pas influencer les mesures du renouvellement osseux chez les personnes âgées en bonne santé, bien que son effet dans l'hyperhomocystéinémie soit inconnu. Ainsi, à l'heure actuelle, la thérapie vitaminique peut être utile pour la prévention des fractures chez certains patients à haut risque, mais les données sont insuffisantes pour soutenir son utilisation dans la prévention primaire des fractures chez les personnes âgées avec des niveaux d'homocystéine légèrement élevés.

CONCLUSIONS

La thérapie par vitamines peut diminuer le risque de fracture osseuse induite par l'ostéoporose chez certains patients à haut risque. Bien que l'efficacité de la supplémentation combinée en acide folique, en vitamines B6 et B12 dans la diminution des taux d'homocystéine circulants ne soit pas contestée, l'identification des patients les plus susceptibles de bénéficier de ce traitement fait l'objet d'investigations continues. La plupart des essais d'intervention randomisés publiés à ce jour ont étudié des groupes avec seulement des niveaux d'homocystéine légèrement élevés, Il est important de noter que le rôle de la thérapie vitaminique n'a pas été testé dans des groupes de patients clés pour lesquels elle peut s'avérer utile, comme dans la prévention primaire de la maladie coronarienne, ou dans la prévention d'autres maladies associées à l'homocystéine chez les patients atteints de taux d'homocystéine modérément ou sévèrement élevés.

POINTS RÉCAPITULATIFS

1. Des rapports épidémiologiques ont établi que des niveaux élevés d'homocystéine sont un facteur de risque indépendant de maladie cardiovasculaire athérothrombotique, d'accident vasculaire cérébral, de déficience cognitive et de fracture osseuse induite par l'ostéoporose.

2. L'oxydation de l'homocystéine favorise la formation d'espèces réactives de l'oxygène qui peuvent altérer la fonction vasculaire via une diminution des niveaux d'oxyde nitrique biodisponible, l'épuisement des cofacteurs de l'oxyde nitrique synthase ou une altération de la fonction enzymatique antioxydante normale.

3. La surexcitation par l'homocystéine des récepteurs N-méthyl-D-aspartate dans le système nerveux central peut favoriser la formation d'espèces réactives de l'oxygène pour induire une défaillance synaptique dans le tissu cérébral.

4. Des essais cliniques randomisés ont montré qu'une supplémentation orale avec la combinaison d'acide folique, de vitamines B6 et B12 réduit considérablement les niveaux d'homocystéine circulante.

5. L'association d'une thérapie vitaminique peut avoir un rôle dans la prévention des fractures osseuses induites par l'ostéoporose chez certains patients à haut risque.

6. Les divers effets biologiques de l'acide folique comprennent l'augmentation indirecte des niveaux asymétriques de diméthylarginine (ADMA), une molécule associée à une altération de la fonction vasculaire.