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HOMOCYSTÉINE ET EXPRESSION DE MALADIES CLINIQUES

Maladie vasculaire

De nombreux rapports épidémiologiques ont établi un risque accru de maladie coronarienne athérothrombotique (CAD), d'infarctus du myocarde (IM), d’accident vasculaire cérébral (AVC), de thromboembolie veineuse et de maladie vasculaire périphérique chez les patients présentant des niveaux élevés d'homocystéine. Une méta-analyse précoce comprenant 27 études rétrospectives et prospectives a montré une augmentation incrémentielle du risque de maladie coronarienne athérothrombotique (CAD) par 5 μmol/L d'augmentation de la concentration de tHcy (homocystéine totale). À partir de ce résultat, les auteurs ont extrapolé que 10% du risque de maladie coronarienne athérothrombotique (CAD) de la population était attribuable à l'hyperhomocystéinémie et que jusqu'à 50 000 décès par maladie coronarienne athérothrombotique (CAD) pourraient être évités chaque année par une réduction du niveau d'homocystéine. Ces conclusions ont été étayées par les résultats d’une méta-analyse qui ont montré une réduction du risque de cardiopathie ischémique de 11% et d'accident vasculaire cérébral (AVC) de 19% par réduction de 3 μmol/L de la concentration d'homocystéine.

Dans l'ensemble, malgré des réductions réussies des niveaux plasmatiques d'homocystéine, la thérapie vitaminique n'a pas amélioré l'issue des maladies vasculaires dans les essais cliniques randomisés contrôlés par placebo pour les patients présentant des niveaux d'homocystéine légèrement élevés. L'effet de la thérapie vitaminique sur le risque de récidive d'infarctus du myocarde (IM), d’accident vasculaire cérébral (AVC) et de survenue soudaine de décès associée à une coronaropathie (CHD) a été testé. Dans ces études, le niveau d'homocystéine de base moyen composite était de 12,7 ± 0,85 μmol/L, et la thérapie par la vitamine a diminué les niveaux d'homocystéine en moyenne de 21% ; cependant, cela ne s'est pas accompagné d'une réduction des principales mesures d’impact.

Une méta-analyse a examiné 12 essais cliniques randomisés et contrôlés qui ont testé l'effet de la supplémentation en acide folique (+/- vitamines B6 et B12) pour la prévention secondaire des événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires (la durée moyenne du traitement était de 26 mois, la plage de doses d'acide folique était de 0,5 à 15 mg/j). Au total, le risque relatif de maladie cardiovasculaire était de 0,95 ; pour les maladies coronariennes, 1,04 ; et pour l'accident vasculaire cérébral (AVC), 0,86. De plus, une réduction du risque relatif de coronaropathie (CHD) ≤ 0,75 n'a été trouvée que dans une seule de ces 12 études, qui ont évalué l'effet de la thérapie par vitamines (1 mg/j d'acide folique, 400 μg/j de vitamine B12, 10 mg/j de vitamine B6) après angioplastie coronaire transluminale percutanée (PTCA) chez des patients avec un taux d'homocystéine moyen de 11,3 μmol/L. Une diminution de 7,4% du risque de décès, d'infarctus du myocarde non mortel et de nécessité de revascularisation répétée a été observée, bien que d'autres aient signalé des résultats négatifs ou une plus grande perte de lumen à la suite d’une angioplastie chez des patients similaires. L'effet différentiel de la thérapie à l'acide folique chez les patients qui subissent une angioplastie coronaire transluminale percutanée (PTCA) et reçoivent un stent coronaire vs angioplastie par ballonnet reste un sujet de controverse ; certains ont fait valoir que l'effet antithrombotique de l'acide folique peut favoriser ceux qui reçoivent des stents coronariens, mais l'utilisation systématique de la supplémentation en acide folique chez les patients post-angioplastie coronaire transluminale percutanée (post-PTCA) n'est actuellement pas recommandée quel que soit le type d'intervention.

Le rôle de la thérapie d'abaissement de l'homocystéine dans la prévention primaire des maladies cardiovasculaires reste généralement non testé. Cependant, les données d'une méta-analyse qui a examiné l'effet de la thérapie vitaminique dans la prévention primaire de l'accident vaxculaire cérébral (AVC) sont encourageantes concernant un effet. Dans cette analyse, 8 essais cliniques randomisés qui incluaient l'accident vasculaire cérébral (AVC) comme critère d'évaluation ont été analysés. Les données sur l'effet du traitement dans 7 essais qui, à l'entrée dans l'étude, n'ont pas identifié de sujets ayant un accident vasculaire cérébral (AVC) préexistant ont été comparées aux données d'un essai qui a enregistré les antécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC) des sujets. Malgré la nature inégale de cette comparaison, la supplémentation en acide folique a diminué le risque relatif d'accident vasculaire cérébral (AVC) de 18% et un plus grand bénéfice a été observé avec une durée de traitement > 36 mois.

Plusieurs raisons peuvent expliquer les incohérences entre les conclusions tirées des études épidémiologiques et les essais d'intervention. Premièrement, les essais cliniques randomisés ont, dans l'ensemble, inclus uniquement des patients présentant des niveaux d'homocystéine légèrement élevés (≤ 15 μmol/L). La maladie vasculaire athérothrombotique est une conséquence de multiples voies de signalisation cellulaire dérégulées qui produisent des changements dans l'architecture et le fonctionnement vasculaires sur une longue période de temps. Caractériser avec précision le risque attribuable à des niveaux d'homocystéine légèrement élevés dans l'athérogenèse peut ne pas être correctement défini par les seules études observationnelles. Les chances de cibler avec succès les patients pour une thérapie vitaminique pourraient être améliorées par la détermination d'un «seuil» de concentration d'homocystéine cliniquement saillant au-dessus duquel le risque attribuable à l’homocystéine dans la progression d'une maladie vasculaire est substantiel et modifiable.

Deuxièmement, les divers effets biologiques du folate (et d'autres vitamines B) peuvent compenser le bénéfice escompté de son utilisation. Par exemple, l'acide folique augmente les niveaux de S-adénosylméthionine (SAM) qui sert de groupe donneur de méthyle pour la protéine arginine N-méthyltransférases, ce qui donne le précurseur de la diméthylarginine asymétrique (ADMA) (Figure 2). La diméthylarginine asymétrique (ADMA) est associée à une hypercholestérolémie et à une diminution des niveaux d'oxyde nitrique biodisponible, favorisant ainsi les changements proathérogéniques dans les cellules endothéliales vasculaires. Cela peut être un mécanisme par lequel le traitement à l'acide folique influence négativement la réactivité vasculaire et peut, en partie, expliquer l'échec de l'acide folique à améliorer les taux d'événements vasculaires chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires préexistantes. En plus de cet effet, le folate et la vitamine B12 favorisent la synthèse d'ADN, favorisant la prolifération cellulaire, ce qui peut conduire à une prolifération néointimale chez les personnes atteintes d'athérosclérose établie.

Troisièmement, la mesure des espèces hautement réactives (c'est-à-dire non liées aux protéines) peut être supérieure à la mesure de l'homocystéine totale pour l'évaluation clinique du risque cardiovasculaire. L'oxydation de l'homocystéine pour former des espèces d'homocystéine dérivées peut entraîner la formation de disulfures mixtes d'homocystéine avec d'autres thiols (par exemple, l'homocystéine-glutathion) dans un processus qui augmente la génération d'espèces réactives de l'oxygène (ROS), et perturbe ainsi l'état d'oxydo-réaction des cellules, antioxydant la fonction enzymatique (par exemple, la glutathion péroxydase-1) et le phénotype des cellules vasculaires (Figures 3a, 3b). Plus précisément, par exemple, la formation de thiolactone et l'homocystéinylation des protéines sont des processus directement associés à la toxicité endothéliale chez l'homme.

Figure 2 : Folate et diméthylarginine asymétrique (ADMA)

L'acide folique augmente indirectement les réserves cellulaires de S-adénosylméthionine, qui, à leur tour, facilitent la synthèse de la diméthylarginine asymétrique (ADMA). L'ADMA dissocie l'eNOS, entraînant une augmentation du stress oxydant, une diminution du NO biodisponible et une altération de la fonction vasculaire. La diméthylarginine diméthylaminohydrolase dégrade l'ADMA, bien que l'activité de cette enzyme soit diminuée par diverses formes de stress oxydant, y compris directement par l'homocystéine.

THF, tétrahydrofolate; SAM, S-adénosylméthionine; S-AdoHcy, S-adénosyl-homocystéine; DDAH, diméthylarginine diméthylaminohydrolase; eNOS, synthase de l'oxyde nitrique endothélial. (Adapté de Palm F, et al.)

Figure 3 : Autoxydation de l'homocystéine

(A) Dans des conditions oxydantes, comme après une exposition au plasma, l'homocystéine s'oxyde automatiquement pour former de l'homocystine ou des disulfures mixtes d'homocystéine (voie supérieure). L'homocystéine peut également se cycliser dans des conditions acides pour former l'homoycystéine thiolactone (voie inférieure). Les radicaux hydroxyles (OH, OH) et l'anion superoxyde (O2•−) sont des sous-produits de ces réactions; ce dernier peut être converti en H2O2 en présence de superoxyde dismutases ou subit spontanément une dismutation en H2O2. L'homocystéine favorise également le stress oxydant en altérant directement l'expression de la glutathion peroxydase (Gpx-1), une enzyme antioxydante qui réduit le H2O2 en eau.

(B) La formation d'espèces réactives de l'oxygène induite par l'homocystéine diminue les niveaux de NO biodisponible, soit en réduisant la disponibilité des cofacteurs NOS clés, tels que la tétrahydrobioptérine (BH4), soit en induisant la conversion du NO en peroxynitrite (ONOO).

SOD, superoxyde dismutase; eNOS, synthase de l'oxyde nitrique endothélial.

 

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