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Étiologies nutritionnelles de l'hyperhomocystéinémie

Le métabolisme normal de l'homocystéine dépend de réserves adéquates de trois vitamines alimentaires : l'acide folique, la vitamine B12 (cobalamine) et la vitamine B6 (phosphate de pyridoxal). L'acide folique, ou acide ptéroylmonoglutamique, est un substrat pour la production cellulaire de tétrahydrofolate (THF), un précurseur du 5-méthyl-THF qui est nécessaire pour l'activité enzymatique normale de la méthionine synthase. En augmentant les niveaux de S-adénosylméthionine (SAM), les folates transfèrent des fragments de carbone-1 à divers composés organiques, contribuant ainsi à la synthèse de macromolécules clés (par exemple, les purines) faisant partie intégrante des processus cellulaires de base, tels que la croissance et la prolifération cellulaire.

L'acide folique se trouve principalement dans les légumes à feuilles vertes et dans certains produits d'origine animale (par exemple, le jaune d'œuf). Les besoins quotidiens minimum en acide folique sont de 50 μg, bien que l'apport actuel recommandé soit de 400 μg/jour pour l'adulte moyen et de 600 μg/jour pendant la grossesse ( 10 tasses de laitue/jour). Étant donné que les réserves d'acide folique chez les individus normaux ne sont que de 5 à 20 mg, la connaissance des circonstances cliniques qui augmentent la demande alimentaire en acide folique ou altèrent la capacité d'un individu à absorber l'acide folique dans le jéjunum proximal peut être utile (Tableau 1).

La cobalamine est un composé organométallique et un cofacteur clé requis pour l'activité normale de la méthionine synthase. La cobalamine ne peut pas être synthétisée de novo chez l'homme, et des réserves adéquates sont maintenues par des sources nutritionnelles. Contrairement à l'acide folique, la cobalamine se trouve exclusivement dans les viandes animales ou les produits laitiers dérivés d'animaux, ce qui expose les végétaliens à un risque de carence en cobalamine. De plus, l'absorption de cobalamine dans le jéjunum distal nécessite des niveaux adéquats de facteur intrinsèque qui est libéré en parallèle avec l'acide chlorhydrique dans l'estomac. Par conséquent, chez les patients à risque d'achlorhydrie, de faibles niveaux de facteurs intrinsèques, une insuffisance pancréatique exocrine et des antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin, ou qui ont des antécédents de chirurgie gastrique peuvent être à risque accru de carence en cobalamine. Peut-être, en partie, pour ces raisons, les personnes âgées sont particulièrement sujettes à une carence en cobalamine ; selon certaines estimations, 15% des personnes de plus de 65 ans sont déficientes en cobalamine. Parallèlement à cette observation, les niveaux d'homocystéine semblent augmenter avec l'âge de 1 umol /L/décennie.

Une enzymopathie à la méthionine synthase induite par l'hypocobalamine a deux effets sur le métabolisme de l'homocystéine. Premièrement, les niveaux d'homocystéine sont directement augmentés par une activité altérée de la méthionine synthase. Deuxièmement, une diminution de l'activité de la méthionine synthase nuit également au métabolisme du 5-méthyl-THF, qui, à son tour, augmente les niveaux de tétrahydrofolate. Dans ces circonstances, cependant, le tétrahydrofolate n'est pas en mesure de servir efficacement de précurseur du 5-méthyl-THF, et donc malgré des apports nutritionnels adéquats d'acide folique, l'effet biologique attendu de l'acide folique sur la réduction du niveau d'homocystéine n'est pas atteint (c.-à-d., «piège à» acide folique). Pour cette raison, la thérapie de réduction de l'homocystéine comprend souvent une supplémentation en acide folique et en cobalamine ; cette combinaison garantit que les réserves de cofacteurs de la méthionine synthase sont adéquates, favorisant ainsi le métabolisme normal du tétrahdyrofolate et la reméthylation de l'homocystéine en méthionine.

Le phosphate de pyridoxine est un cofacteur nécessaire à l'activité enzymatique CBS normale. Le phosphate de pyridoxine est conservé hépatiquement et se trouve dans tous les groupes alimentaires, ce qui rend la carence nutritionnelle rare. Cependant, chez les patients présentant une combinaison de maladie du foie et de mauvais état nutritionnel, comme pour les alcooliques (1,5 g d'alcool/kg/j, > 5 ans), le risque de carence en pyridoxine est augmenté. Les manifestations cliniques d'une carence en phosphate de pyridoxine ne sont généralement pas liées à l'hyperhomocystéinémie, mais des études observationnelles ont établi un lien entre de faibles niveaux de phosphate de pyridoxine et un risque accru de thromboembolie veineuse récurrente. Les données d'un essai d'intervention non contrôlé suggèrent qu'une supplémentation en pyridoxine à forte dose diminue l'incidence de thromboembolie chez les patients atteints d'homocystinurie.

ÉTIOLOGIES D'HYPERHOMOCYSTÉINÉMIE ASSOCIÉES AUX MALADIES PRIMAIRES

Phase terminale de la maladie rénale

L'hyperhomocystéinémie est fortement associée à l'insuffisance rénale terminale (ESRD). L'hyperhomocystéinémie a également augmenté de manière significative le risque de comorbidités vasculaires. Le mécanisme complet de l'hyperhomocystéinémie induite par l'insuffisance rénale terminale (ESRD) n'est pas résolu, bien que des niveaux élevés d'homocystéine liée aux protéines puissent altérer le taux de filtration glomérulaire (GFR), induisant peut-être un phénomène circulaire par lequel la réduction du taux de filtration glomérulaire (GFR) induit par l'homocystéine augmente encore les niveaux d'homocystéine circulante.

Plusieurs essais cliniques randomisés et contrôlés par placebo ont testé l'effet de la thérapie d'abaissement de l'homocystéine sur la réduction du taux d'événements vasculaires chez les patients en insuffisance rénale terminale (ESRD). Une étude a prospectivement examiné l'effet de la thérapie vitaminique (40 mg d'acide folique, 100 mg de vitamine B6 et 2 mg de vitamine B12) ou d'un placebo sur la mortalité et la comorbidité vasculaire chez plus de 2000 patients atteints d'insuffisance rénale terminale (ESRD) (clairance de la créatinine <30 ml/min) avec des niveaux d'homocystéine > 15 μmol/L (moyenne = 24 μmol/L). Malgré une diminution de 25% de la concentration d'homocystéine circulante, la thérapie vitaminique n'était pas associée à une réduction de la mortalité, de l'infarctus du myocarde (IM), de l’accident vasculaire cérébral (AVC), des amputations plus la mortalité ou du délai de dialyse.

Les résultats d’une étude suggèrent que la réduction de l'homocystéine n'est pas en mesure de surmonter d'autres médiateurs des maladies vasculaires chez les patients en insuffisance rénale terminale (ESRD) (c.-à-d. dyslipidémie, microangiopathie induite par le diabète sucré, hyperaldostéronisme). Des études suffisamment puissantes sont nécessaires pour tester l'effet de la thérapie d'abaissement de l'homocystéine pour la prévention des événements vasculaires chez les patients dont la clairance de la créatinine est légèrement ou modérément réduite.

Autres étiologies médicales de l'hyperhomocystéinémie

L'hypothyroïdie et les états de carence en œstrogènes sont associés à l'hyperhomocystéinémie. La thérapie de remplacement des œstrogènes diminue les niveaux élevés d'homocystéine chez les femmes post-ménopausées, bien qu'il reste à déterminer si un bénéfice cardioprotecteur résulte des effets de réduction de l'homocystéine de ce traitement. Les autres maladies associées à l'hyperhomocystéinémie comprennent la leucémie lymphoblastique aiguë et le psoriasis, tandis que l'utilisation du tabac et de médicaments, tels que la phénytoïne, la sulfzalazine et le méthotrexate, a également montré une augmentation des niveaux d'homocystéine soit en épuisant directement les réserves d'acide folique, soit en altérant la synthèse des cofacteurs enzymatiques nécessaire au métabolisme normal de l'homocystéine.

 

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