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Le traitement de l’hyperhomocystéinémie (par la thérapie vitaminique) [1]

 

De nombreux rapports épidémiologiques ont établi l'hyperhomocystéinémie comme facteur de risque indépendant de maladie cardiovasculaire, de maladie cérébrovasculaire, de troubles de type démence et de fractures associées à l'ostéoporose. La thérapie combinée d'acide folique et de vitamine B réduit considérablement les niveaux d'homocystéine.

Des niveaux élevés d'homocystéine circulante augmentent le risque de développer une maladie coronarienne athérothrombotique (CAD), une maladie vasculaire périphérique, un infarctus du myocarde (IM) et un accident vasculaire cérébral (AVC). Des données, ainsi que la caractérisation des mécanismes cellulaires par lesquels l'homocystéine favorise le dysfonctionnement vasculaire induit par le stress oxydant, ont fourni de nombreuses preuves à l'appui des essais cliniques de réduction de l'homocystéine avec des vitamines B en tant que nouvelle approche thérapeutique pour les patients atteints d'une maladie vasculaire.

En plus des maladies cardiovasculaires, l'hyperhomocystéinémie a récemment été identifiée comme médiateur dans le développement d'autres entités cliniques pour lesquelles un substrat vasculopathique ou microangiopathique est impliqué. Par exemple, les effets indésirables de l'homocystéine sur la fonction vasculaire et la neuroexcitation peuvent contribuer au développement et à la progression de troubles de type démence.

L'identification de l'homocystéine comme facteur de risque de maladie coronarienne athérothrombotique (CAD) et d'accident vasculaire cérébral (AVC) a des implications importantes pour la santé publique. Si elle est efficace, la simplicité, la disponibilité et le profil d'effets secondaires vraisemblablement favorable du traitement de l'hyperhomocystéinémie avec une supplémentation combinée en acide folique et en vitamines B6 et B12 par voie orale (collectivement appelés dans ce texte la thérapie vitaminique) en font un ajout attrayant à la thérapie médicale standard pour les maladies cardiovasculaires.

Les concentrations normales d'homocystéine varient de 5 à 15 μmol/L, bien que 12 μmol/L soient considérées comme élevées par d'autres. Les niveaux d'homocystéine intermédiaires élevés se situent entre 31 et 100 μmol/L, tandis que les niveaux sévèrement élevés sont >100 μmol/L.

L'homocystéine a été identifiée comme contribuant à quatre mécanismes fondamentaux de maladie : la thrombose, le stress oxydant, l'apoptose et la prolifération cellulaire.

Le métabolisme normal de l'homocystéine dépend de réserves adéquates de trois vitamines alimentaires : l'acide folique, la vitamine B12 (cobalamine) et la vitamine B6 (phosphate de pyridoxal).

Les besoins quotidiens minimum en acide folique sont de 50 μg, bien que l'apport actuel recommandé soit de 400 μg/jour pour l'adulte moyen et de 600 μg/jour pendant la grossesse ( 10 tasses de laitue/jour). Les réserves d'acide folique chez les individus normaux ne sont que de 5 à 20 mg.

Les données d'un essai d'intervention non contrôlé suggèrent qu'une supplémentation en pyridoxine à forte dose diminue l'incidence de thromboembolie chez les patients atteints d'homocystinurie.

L'hyperhomocystéinémie est fortement associée à l'insuffisance rénale terminale (ESRD). L'hyperhomocystéinémie a également augmenté de manière significative le risque de comorbidités vasculaires.

L'hypothyroïdie et les états de carence en œstrogènes sont associés à l'hyperhomocystéinémie. Les autres maladies associées à l'hyperhomocystéinémie comprennent la leucémie lymphoblastique aiguë et le psoriasis, tandis que l'utilisation du tabac et de médicaments, tels que la phénytoïne, la sulfzalazine et le méthotrexate, a également montré une augmentation des niveaux d'homocystéine soit en épuisant directement les réserves d'acide folique, soit en altérant la synthèse des cofacteurs enzymatiques nécessaire au métabolisme normal de l'homocystéine.

De nombreux rapports épidémiologiques ont établi un risque accru de maladie coronarienne athérothrombotique (CAD), d'infarctus du myocarde (IM), d’accident vasculaire cérébral (AVC), de thromboembolie veineuse et de maladie vasculaire périphérique chez les patients présentant des niveaux élevés d'homocystéine.

Une méta-analyse a examiné 12 essais cliniques randomisés et contrôlés qui ont testé l'effet de la supplémentation en acide folique (+/- vitamines B6 et B12) pour la prévention secondaire des événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires (la durée moyenne du traitement était de 26 mois, la plage de doses d'acide folique était de 0,5 à 15 mg/j). Une réduction du risque relatif de coronaropathie (CHD) ≤ 0,75 n'a été trouvée que dans une seule de ces 12 études, qui ont évalué l'effet de la thérapie par vitamines (1 mg/j d'acide folique, 400 μg/j de vitamine B12, 10 mg/j de vitamine B6) après angioplastie coronaire transluminale percutanée (PTCA) chez des patients avec un taux d'homocystéine moyen de 11,3 μmol/L. Une diminution de 7,4% du risque de décès, d'infarctus du myocarde non mortel et de nécessité de revascularisation répétée a été observée, bien que d'autres aient signalé des résultats négatifs ou une plus grande perte de lumen à la suite d’une angioplastie chez des patients similaires. Certains ont fait valoir l'effet antithrombotique de l'acide folique.

Les données d'une méta-analyse qui a examiné l'effet de la thérapie vitaminique dans la prévention primaire de l'accident vaxculaire cérébral (AVC) sont encourageantes concernant un effet. La supplémentation en acide folique a diminué le risque relatif d'accident vasculaire cérébral (AVC) de 18% et un plus grand bénéfice a été observé avec une durée de traitement > 36 mois.

La maladie d'Alzheimer (AD) est la principale cause de démence (incidence ≈400 000 nouveaux cas/an), et les preuves issues d'études rétrospectives en population suggèrent une association entre les maladies cérébrovasculaires et la maladie d'Alzheimer (AD). Les données d’une étude ont montré que la maladie athérosclérotique des gros vaisseaux (par exemple, les carotides) augmentait considérablement le risque de développer une maladie d'Alzheimer (AD). La présence de noyaux gris centraux, de thalamus ou d'infarctus de la substance blanche profonde à l'autopsie est également fortement corrélée avec des antécédents de maladie d'Alzheimer (AD).

La première étude épidémiologique prospective suffisamment puissante pour examiner la relation entre l'homocystéine et la maladie d'Alzheimer (AD) a été publiée. 1 092 personnes non démentes (âge moyen = 76) ont été suivies ≥ 8 ans. Le risque de développer une maladie d'Alzheimer (AD) a été doublé chez les patients présentant des niveaux d'homocystéine > 14 μmol/L. Une augmentation de 5 μmol/L de la concentration d'homocystéine a augmenté le risque de développer la maladie d'Alzheimer (AD) de 40% . Des tendances similaires ont été décrites dans différentes populations ; dans une cohorte italienne sans démence, des niveaux d'homocystéine > 15 μmol/L étaient potentiellement associés à un risque significativement accru de développer la maladie d'Alzheimer (AD). Des niveaux d'homocystéine légèrement élevés peuvent également augmenter le risque de développer une démence non-AD (maladie d'Alzheimer), une démence vasculaire, une démence associée à la maladie de Parkinson et un déclin cognitif associé à la sclérose en plaques.

L'utilisation de vitamines pour la prévention primaire du déclin cognitif a produit des résultats contradictoires. Dans l'étude sur l'acide folique et l'épaisseur intima-carotidienne (FACIT), une étude randomisée à double insu et contrôlée par placebo menée aux Pays-Bas a suggéré que chez des individus en bonne santé âgés de 50 à 70 ans présentant des concentrations d'homocystéine de 11 à 14 μmol/L, la supplémentation quotidienne avec 800 μg d'acide folique a amélioré la mémoire, la vitesse de traitement de l'information et la vitesse sensorimotrice par rapport au placebo ; cependant, un essai de conception similaire a tiré des conclusions différentes.

Les fractures de la hanche sont une cause majeure de morbidité et de mortalité chez les patients âgés et représentent une part importante des coûts annuels liés aux soins de santé aux États-Unis. La dysplasie spondyloépimétaphysaire, caractérisée par une croissance squelettique accélérée, une ostéopénie et un allongement du squelette appendiculaire, est une caractéristique clinique de l'homocystinurie.

Plusieurs études observationnelles prospectives ont établi que l'hyperhomocystéinémie est un facteur de risque indépendant de fractures ostéoporotiques chez les hommes et les femmes âgés. Les données d’une étude ont démontré une association entre les niveaux d'homocystéine circulants et le risque de fracture ostéoporotique incidente chez 2 406 sujets > 55 ans. De plus, les données d’une cohorte suggèrent que, par rapport aux individus ayant des niveaux d'homocystéine normaux ou lormormaux, des élévations modérées de l'homocystéine (> 20 μmol/L pour les hommes et > 18 μmol/L pour les femmes) confèrent une augmentation du risque importante pour les fractures d’os (4,1 fois hommes, 1,9 fois femmes).

L'effet de la thérapie vitaminique sur la diminution des taux de fractures de la hanche chez les patients présentant des concentrations d'homocystéine modérément élevées a été testé dans un essai contrôlé randomisé portant sur 628 patients ostéoporétiques post-AVC (accident vasculaire cérébral) au Japon (moyenne = 19,9 μmol/L). Les patients post-AVC (accident vasculaire cérébral) ont été sélectionnés parce que l'hémiplégie augmente significativement l'incidence des fractures osseuses dans le membre affecté. La thérapie avec 5 mg de folate et 1 500 μg de méthylcobalamine a entraîné une réduction absolue du risque de fracture de 7,1%, avec un nombre à traiter pour prévenir une fracture de 14.

 

Résumé

Le profil biochimique unique de l'homocystéine est caractérisé par une réactivité chimique soutenant un large éventail d'effets moléculaires et une tendance à promouvoir la toxicité cellulaire induite par le stress oxydant. De nombreux rapports épidémiologiques ont établi l'hyperhomocystéinémie comme facteur de risque indépendant de maladie cardiovasculaire, de maladie cérébrovasculaire, de troubles de type démence et de fractures associées à l'ostéoporose. Bien que la thérapie combinée d'acide folique et de vitamine B réduise considérablement les niveaux d'homocystéine, les résultats des essais cliniques randomisés contrôlés par placebo testant l'effet de la thérapie vitaminique sur les résultats de ces maladies sont mitigés, mais sont généralement en deçà des attentes. Ces résultats ont conduit certains à abandonner la surveillance de l'homocystéine dans la prise en charge des patients souffrant de troubles cardiovasculaires ou cognitifs. Ces essais, cependant, ont généralement inclus des patients avec seulement des niveaux d'homocystéine modérément élevés, et n'ont pas abordé plusieurs scénarios cliniques dans lesquels la réduction du niveau d'homocystéine peut être efficace, y compris la prévention primaire de la maladie athérothrombotique chez les individus à risque faible ou intermédiaire, ou ceux qui ont une hyperhomocystéinémie sévère.

INTRODUCTION

Des niveaux élevés d'homocystéine circulante augmentent le risque de développer une maladie coronarienne athérothrombotique (CAD), une maladie vasculaire périphérique, un infarctus du myocarde (IM) et un accident vasculaire cérébral (AVC). Des données, ainsi que la caractérisation des mécanismes cellulaires par lesquels l'homocystéine favorise le dysfonctionnement vasculaire induit par le stress oxydant, ont fourni de nombreuses preuves à l'appui des essais cliniques de réduction de l'homocystéine avec des vitamines B en tant que nouvelle approche thérapeutique pour les patients atteints d'une maladie vasculaire.

En plus des maladies cardiovasculaires, l'hyperhomocystéinémie a récemment été identifiée comme médiateur dans le développement d'autres entités cliniques pour lesquelles un substrat vasculopathique ou microangiopathique est impliqué. Par exemple, les effets indésirables de l'homocystéine sur la fonction vasculaire et la neuroexcitation peuvent contribuer au développement et à la progression de troubles de type démence. En fait, la toxicité cellulaire associée à l'homocystéine a été liée à des maladies qui incluent l'implication de presque tous les systèmes organiques. Les enfants atteints d'homocystinurie, dans lesquels les niveaux d'homocystéine sont sévèrement élevés, présentent un syndrome clinique de cristallin luxé, d'ostéoporose prématurée, de retard mental, en plus de l'athérothrombose des vaisseaux artériels moyens et petits. Les données épidémiologiques chez l'adulte correspondent dans une certaine mesure à ces observations : des niveaux élevés d'homocystéine sont associés à une rétinopathie diabétique prématurée, à des fractures osseuses induites par l'ostéoporose et à des troubles de démence.

L'identification de l'homocystéine comme facteur de risque de maladie coronarienne athérothrombotique (CAD) et d'accident vasculaire cérébral (AVC) a des implications importantes pour la santé publique. Si elle est efficace, la simplicité, la disponibilité et le profil d'effets secondaires vraisemblablement favorable du traitement de l'hyperhomocystéinémie avec une supplémentation combinée en acide folique et en vitamines B6 et B12 par voie orale (collectivement appelés dans ce texte la thérapie vitaminique) en font un ajout attrayant à la thérapie médicale standard pour les maladies cardiovasculaires. En effet, la fortification en acide folique (140 μg/100g) de l'approvisionnement américain en céréales en 1996 par la Food and Drug Administration (FDA) aurait fait baisser les niveaux plasmatiques d'homocystéine des populations de 53% ; on pense également que cette politique a atteint son objectif prévu de réduire de manière significative la prévalence des anomalies du tube neural, associées à la grossesse, associées à de faibles taux plasmatiques d'acide folique chez la femme enceinte.

Cette revue fournit une évaluation complète des principes actuels de la pathobiologie de l'homocystéine et résume les données cliniques récemment publiées évaluant l'efficacité du traitement de l'hyperhomocystéinémie.

BIOCHIMIE

Nomenclature

Il existe une variété d'espèces d'homocystéine instables dans le plasma humain, présentées ici en concentration relative décroissante: protéines (albumine)-liées, disulfure circulant librement et sulfhydryle. Les méthodes de laboratoire actuelles détectent la présence des trois formes et la déclarent comme concentration totale d'homocystéine, mais les intervalles de référence publiés pour la pratique clinique ne sont généralement pas corrigés en ce qui concerne les facteurs connus pour influencer les niveaux d'homocystéine circulants (par exemple, l'origine ethnique, le sexe, etc. .). Les concentrations normales d'homocystéine varient de 5 à 15 μmol/L, bien que 12 μmol/L soient considérées comme élevées par d'autres. Les niveaux d'homocystéine intermédiaires élevés se situent entre 31 et 100 μmol/L, tandis que les niveaux sévèrement élevés sont >100 μmol/L, et sont essentiellement pathognomoniques pour la présence d'une erreur innée du métabolisme de l'homocystéine provoquant l'homocystinurie.

Étiologies génétiques de l'hyperhomocystéinémie

L'homocystéine est un acide aminé contenant du sulfhydryle produit à partir du métabolisme de la méthionine, un acide aminé essentiel. L'homocystéine peut subir une auto-oxydation, entraînant la formation de produits clés, biologiquement réactifs, qui participent aux voies de signalisation associées à une toxicité cellulaire accrue. L'homocystéine a été identifiée comme contribuant à quatre mécanismes fondamentaux de maladie : la thrombose, le stress oxydant, l'apoptose et la prolifération cellulaire.

Le métabolisme de l'homocystéine se produit par trois voies : i) reméthylation de l'homocystéine pour former de la méthionine par la méthionine synthase dans une réaction dépendante de la vitamine B12 et des folates, ii) la voie de transsulfuration, par laquelle, après l'ajout d'un groupe sérine, l'homocystéine est convertie en cystathionine par la cystathionine β-synthase (CBS), et, dans certains tissus tels que le foie et les reins, par iii) la reméthylation de l'homocystéine en méthionine via la bétaïne-homocystéine méthyltransférase (BHMT) (Figure 1).

Figure 1 : Le cycle métabolique de l’homocystéine

L'homocystéine, un acide aminé contenant du sulfhydryle, est un intermédiaire du métabolisme normal de la méthionine. Les mutations dans les gènes 5,10 méthyl-tétrahydrofolate réductase (5,10 MTHFR) et cystathionine β-synthase (CBS) nuisent à la conversion de l'homocystéine en méthionine et cystathionine, respectivement. Alternativement, des niveaux élevés d'homocystéine peuvent résulter de carences nutritionnelles en acide folique, en vitamine B6 et en vitamine B12 qui sont des cofacteurs enzymatiques clés nécessaires au métabolisme normal de l'homocystéine. L'acide folique reconstitue le stock de tétrahydrofolates et est nécessaire pour l'activité normale de la méthionine synthase (MS) ; cependant, l'acide folique augmente également la S-adénosylméthionine (SAM). Ce donneur de méthyle est un précurseur de la diméthylarginine asymétrique (ADMA), un inhibiteur de la synthase de l'oxyde nitrique endothélial, ce qui entraîne le découplage de l'enzyme, une diminution de l'oxyde nitrique biodisponible et un dysfonctionnement endothélial vasculaire. Enfin, le glutathion antioxydant est un produit final du métabolisme de la cystéine; L'activité aberrante de la voie de transulfuration a été impliquée dans la diminution de la protection antioxydante cellulaire, ce qui peut représenter un moyen par lequel les niveaux élevés d'homocystéine servent de substitut aux processus en aval qui caractérisent plus spécifiquement la physiopathologie oxydative de diverses maladies liées à l'hyperhomocystéinémie. (Adapté de Maron et Loscalzo)

Plusieurs mutations enzymatiques héritées génétiquement responsables de niveaux élevés d'homocystéine ont été décrites, dont la plus courante code pour une mutation cytosine en thymine au nucléotide 677 (C677T) de N5, N10-méthylènetétrahydrofolate réductase (MTHFR). MTHFR facilite la conversion de l'homocystéine en méthionine par la méthionine synthase ; une activité altérée de MTHFR peut augmenter les niveaux d'homocystéine de 25% et peut survenir dans jusqu'à 40% de certaines sous-populations américaines. Le génotype homozygote T/T est un facteur de risque indépendant d'hyperhomocystéinémie,

Il existe plus de 100 mutations CBS associées à la maladie, ce qui en fait la cause génétique la plus courante de niveaux d'homocystéine sévèrement élevés. La mutation I278T représente environ 25% de tous les allèles homocystinuriques et est une cause fréquente d'homocystinurie, une erreur innée du métabolisme génétiquement héritée (autosomique récessive) du métabolisme (1:200 000 naissances vivantes aux États-Unis). Les caractéristiques cliniques fondamentales des patients homozygotes pour l’homocystinurie sont le retard mental, l'ectopia lentis (l’ectopie du cristallin) et les anomalies squelettiques, bien que la mort prématurée soit généralement la conséquence d'événements thromboemboliques.

 


[1] Bradley A. Maron, M.D. et Joseph Loscalzo, M.D., Ph.D. de la Division cardiovasculaire, Département de médecine, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02115

Correspondance : Joseph Loscalzo, M.D., Ph.D., Brigham and Women's Hospital, 75 Francis Street, Boston, MA 02115. Phone: 617-732-6340; Fax: 617-732-6439; E-mail : jloscalzo@partners.org.

Bradley A. Maron, M.D., Brigham and Women's Hospital, 75 Francis Street, Boston, MA 02115. Phone: 617-525-4803; Fax: 617-525-4830; E-mail: bmaron@partners.org

Annu Rev Med. 2009 ; 60: 39–54. doi:10.1146/annurev.med.60.041807.123308.

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