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Le parallèle entre les symptômes des patients atteints d’homocystinurie classique et ceux des porteurs de trisomie 21 (syndrome de Down)

 

L’intuition du professeur Jérôme Lejeune[1]

Dans les années 1975, le Pr Lejeune (1926-1994), scientifique de renom, avait établi un parallèle entre les symptômes des patients atteints d’homocystinurie et ceux des porteurs de trisomie 21, tous deux souffrants d’une déficience intellectuelle et d’une mutation du gène CBS.

Le Pr Lejeune avait eu l’intuition suivante : puisque l’homocystinurie est associée à une sous-expression du gène CBS, peut-être ce gène se trouve-t-il surexprimé au cours de la trisomie 21 avec, donc, un excès de l’enzyme pour laquelle il code. Cette hypothèse fut confirmée en 1984. Il s’agissait alors de trouver un inhibiteur enzymatique de la CBS.

L’homocystirunie classique

L'homocystinurie classique a été décrite en 1962 par Carson et Neill. Il s'agit d'une maladie génétique rare (moins d'une personne sur 2 000), qui peut conduire à une altération grave de l'état clinique du patient si un traitement (pyridoxine ou vitamine B6) et/ou un régime alimentaire ne sont pas rapidement mis en œuvre.

Elle est due à un déficit d'une enzyme, la cystathionine bêta-synthase (CBS), qui va provoquer l'accumulation (thésaurismose) dans l'organisme de produits toxiques que sont l'homocystéine et la méthionine. [2]

Génétique

Le gène de la cystathionine β-synthase (CBS)[3] qui produit cette enzyme et qui est responsable du déficit en CBS, se trouve sur le chromosome 21, en position sous-télomérique 21q22.3.[4]

Il a été rapporté que l'homocystinurie due à un déficit en CBS est causée par des mutations du gène CBS. Les mutations du CBS pourraient entraîner une perturbation de l'activité enzymatique, ce qui entraîne par conséquent une augmentation des niveaux d'homocystéine, un acide aminé potentiellement toxique responsable des patients atteints d'homocystinurie. Jusqu'à présent, plus de 150 mutations du gène CBS ont été identifiées (http://cbs.lf1.cuni.cz/mutations.php) dans différentes populations ethniques.[5]

Une autre forme d'homocystinurie, qui est due à un déficit en méthyl-tétra-hydrofolate réductase (MTHFR), est plus rare encore.[6]

Sa fréquence dans la population se situe entre 1/60 000 et 1/300 000 personnes, avec des variations entre les pays (1/50 000 en Irlande et 1/1 000 000 au Japon). On note que les patients ont une activité enzymatique entre 0 et 10%, ceux qui sont améliorés par la pyridoxine gardant une petite activité enzymatique qui augmente avec le traitement.

L'enzyme CBS est un tétramère de 63kD qui possède des sites d'attache pour le pyridoxal phosphate. L'ADNc pour cet enzyme a été cloné, et le segment concerné comporte 17 exons de 20 à 25 kD. Il n'y a pas de rapport direct entre l'importance des mutations et l'aspect phénotypique.

La déficience de l'enzyme entraîne une forte augmentation de l'homocystéinémie et donc une importante élimination urinaire, une forte homocystinurie.[7]

L'homocystinurie est un trouble du métabolisme des acides aminés soufrés.[8]

Figure 1 : Production et métabolisme de l’homocystéine

La protéine CBS est une enzyme dépendante du pyridoxal-5’-phosphate (P5P, forme métaboliquement active de la vitamine B6) et catalyse la condensation de l'homocystéine avec l'homocystéine et la sérine pour former la cystathionine. Biochimiquement, ce trouble se caractérise par des concentrations plasmatiques élevées d'homocystéine et de méthionine, une excrétion accrue d'homocystéine dans l'urine et une diminution des niveaux de cystathionine et de cystéine dans les fluides corporels.[9]

La dégradation de la méthionine est complexe.

L'homocystéine est formée lors de la dégradation de la méthionine ; elle est ensuite soit dégradée en une substance inoffensive appelée cystathionine, soit à nouveau recyclée en méthionine.

Les enzymes sont les éléments qui permettent la survenue des réactions chimiques dans l‘organisme. La conversion de l‘homocystéine en cystathionine nécessite l‘intervention d‘une enzyme appelée cystathionine bêta synthase (CBS). Pour agir efficacement, cette enzyme a besoin de la vitamine B6 (pyridoxine).

Si l‘enzyme CBS n’agit pas efficacement, l‘homocystéine (et la méthionine) s'accumulera dans l'organisme. C'est cette accumulation d'homocystéine qui est responsable des problèmes de santé et provoque la maladie appelée homocystinurie.

Figure 2 : Métabolisme de la méthionine

Homocystinurie

Le terme « homocystinurie » se réfère à la présence d'homocystéine dans l’urine ; elle survient lorsque les taux sanguins d'homocystéine sont élevés. Il existe différents types d'homocystinurie, causés par différents dysfonctionnements du métabolisme de la méthionine. L'homocystinurie classique désigne la forme impliquant un dysfonctionnement de la CBS (Cystathionine B-synthase) (voir figure 3).[10]

Le rôle de la vitamine B6 et de la trans-sulfuration[11]

Figure 3 : Métabolisme de l'homocystéine

L’homocystéine transfère son groupement thiol à une molécule de sérine qui deviendra une cystéine, les carbones restant de l’homocystéine rejoindront le cycle de Krebs. La première étape de condensation homocystéine-sérine est catalysée par une enzyme à coenzyme B6, la CBS (cystathionine-β-synthase). Il y a alors formation de la cystathionine. Celle-ci est ensuite coupée en donnant une cystéine et un alpha-cétobutarate.

Figure 4 : Métabolisme du MTHFR : cycle folate, cycle méthionine, trans-sulfuration et hyperhomocystéinémie

 

5-MTHF: 5-méthyltétrahydrofolate ;

5,10-MTHF : 5,10-méthyltétrahydrofolate ;

BAX: protéine X associée à Bcl-2 ;

BHMT: bétaïne-homocystéine S-méthyltransférase ;

CBS: cystathionine-bêta-synthase ;

CGL: cystathionine-gamma-lyase ;

DHF: dihydrofolate (vitamine B9) ;

DMG: diméthylglycine ;

dTMP: thymidine monophosphate ;

dUMP: désoxyuridine monophosphate ;

FAD : flavine adénine dinucléotide ;

FTHF: 10-formyltétrahydrofolate ;

MS: méthionine synthase ;

MTHFR: méhtylènetétrahydrofolate réductase ;

SAH: S-adénosyl-L-homocystéine ;

SAM (SAMe): S-adénosyl-L-méthionine ;

THF: tétrahydrofolate.

Les réactions de trans-sulfuration de l’homocystéine[12]

L'homocystéine est un acide aminé appartenant au métabolisme de la méthionine, situé au carrefour de deux voies métaboliques : la transsulfuration et la reméthylation (fig. 1). En fonction des besoins en méthionine, environ 50% de l'homocystéine s'oriente vers la voie de la trans-sulfuration, voie irréversible, où elle peut être éliminée (sauf dans le cas d’une perturbation de l'activité enzymatique, ce qui est le cas dans l’homocystinurie classique. On note que les patients ont une activité enzymatique entre 0 et 10%, ; ceux qui sont améliorés par la pyridoxine gardaient auparavant une petite activité enzymatique, ce qui entraînait une augmentation de l'homocystéinémie). La trans-sulfuration conduit à la dégradation de l’homocystéine en cystéine, précurseur du glutathion. Les deux enzymes qui catalysent cette voie, les cystathionine-béta-synthase (CBS) et cystathionine-gamma-lyase (CGL), sont des enzymes B6-dépendantes.

L’homocystéine est transformée en cystathionine en présence de l’enzyme cysthathionine-béta-synthase (CBS) à coenzyme B6. Les formes de vitamines B coenzymées, bio-identiques à celles utilisées dans l'organisme, ont souvent un effet plus puissant que les vitamines B classiques. Une forme coenzymatique de la vitamine B6 est le pyridoxal-5-phosphate (PLP, présent dans le complexe de vitamine B-nutrics).

La cystathionine est ensuite coupée en donnant une cystéine et un alpha-cétobutarate.

La voie de la reméthylation recycle l'homocystéine en méthionine à l'aide de la méthionine synthase (MS), dont l'un des substrats est synthétisé par la Méthylène Tétra Hydro Folate Réductase (MTHFR). Cette réaction demande la présence de méthyl-cobalamine (vitamine B12). Une deuxième voie de reméthylation est catalysée par la bétaïne-homocystéine-méthyl-transférase. Ainsi, la concentration de l'homocystéine dépendra de la concentration en folates, vitamine B6, vitamine B12 et de l'activité des CBS et MTHFR.

Traitement

Le traitement est la pyridoxine (la vitamine B6) qui est le cofacteur de l'homocystéine et qui améliore nettement un tiers des patients. Tous ne sont pas répondeurs. Un traitement dès le plus jeune âge améliorera bien l'état clinique, d'où l'importance d'un diagnostic précoce.

La posologie est fonction des personnes et correspond à plusieurs centaines de milligrammes par jour.

Des règles diététiques peuvent aussi améliorer ces enfants qui ont des formes résistantes à la pyridoxine. Ce sont des régimes hypoprotidiques plus ou moins strict supplémentés avec un mélange d'acides aminés dépourvu de méthionine et un traitement par la bétaïne.

Une forme particulière

Il existe un type d'homocystinurie par trouble de la reméthylation, à cause d'un déficit en méthyl-tétra-hydrofolate réductase (MTHFR). Ce déficit empêche la réduction du 5-10 méthylène tétra hydrofolate en 5 méthyl-tétra-hydrofolate, donneur de méthyl permettant la reméthylation de l'homocystine en méthionine (voir le schéma).

Il y a donc carence en méthyl-tétra-hydrofolate et homocystinurie avec hypométhioninémie.

Le traitement sera à base de fortes doses de bétaïne associées à un complément en méthionine, en pyridoxine, vitamine B12, acide folique et carnitine.[13]

Objectifs du traitement

L'âge du diagnostic initial de l’homocystinurie et la sévérité de la maladie détermineront les différents objectifs thérapeutiques.

Chez les nouveau-nés souffrant d’homocystinurie, l’objectif est de prévenir la survenue de symptômes et de veiller au développement d’une croissance et d'une intelligence normales.

Lorsque le diagnostic est posé plus tardivement dans la vie, alors que certains symptômes se sont déjà développés, l’objectif est de prévenir de nouvelles complications telles que les événements thromboemboliques (comme les accidents vasculaires cérébraux (AVC) ou les crises cardiaques) et d'empêcher l'aggravation des symptômes déjà présents.

Afin d’atteindre ces objectifs cliniques, toutes les options thérapeutiques visent à réduire les taux d’homocystéine dans le sang.

Le type de traitement de l’homocystinurie dépend largement de la réponse des taux d’homocystéine du patient au traitement par pyridoxine (vitamine B6) ; ainsi, l’homocystinurie est souvent classifiée en 2 types :

1. Homocystinurie répondant à la pyridoxine 

2. Homocystinurie ne répondant pas à la pyridoxine.

Au moment du diagnostic, un traitement test par pyridoxine est effectué chez tous les nouveaux patients, afin de déterminer s’ils sont ou non répondeurs avant d’initier un traitement diététique.

1. Homocystinurie répondant à la pyridoxine

Chez les patients se révélant répondeurs à la pyridoxine (c'est-à-dire présentant une baisse significative de leur valeur d’homocystéine sous traitement par pyridoxine), de fortes doses de pyridoxine (vitamine B6) constitueront la base du traitement. Les effets secondaires sont rares ; cependant, vous devrez consulter votre médecin si vous êtes inquiet. [14]

Le pyridoxal-5-phosphate, forme coenzymatique de la vitamine B6 dans le complexe de vitamine B-nutrics, contribue à la transformation de l’homocystéine en cysthationine par la voie des réactions de trans-sulfuration de l’homocystéine[15]

L’enzyme cysthathionine-béta-synthase (CBS) est à coenzyme B6. Une forme coenzymatique de la vitamine B6 est le pyridoxal-5-phosphate (PLP). Les formes de vitamines B coenzymées, bio-identiques à celles utilisées dans l'organisme, ont souvent un effet plus puissant que les vitamines B classiques.

2. Homocystinurie ne répondant pas à la pyridoxine

Pour les patients ne présentant pas de baisse de leur taux d’homocystéine sous traitement par pyridoxine seule, des options thérapeutiques supplémentaires seront requises. Un programme thérapeutique individualisé sera initié et contrôlé par un médecin expérimenté, afin d’obtenir le meilleur résultat possible pour chaque patient.

Un patient peut ainsi recevoir certains ou tous les traitements indiqués ci-dessous.

A) Régime pauvre en méthionine : Un régime pauvre en méthionine, destiné à abaisser les taux élevés d’homocystéine, est souvent utilisé dans le traitement de l’homocystinurie ne répondant pas à la pyridoxine. Ce régime particulier sera prescrit par un médecin en concertation avec un diététicien, et sera surveillé régulièrement et modifié en fonction des taux sanguins d’homocystéine et de méthionine. Le régime comprend 3 composants :

i) Éviction des aliments à forte teneur en protéines comme la viande, les œufs, etc. ; cependant, la méthionine étant un acide aminé essentiel, de petites quantités mesurées de protéines naturelles seront nécessaires à la croissance normale et au bon développement. La quantité de protéine requise varie pour chaque patient.

ii) Boisson protéinée de substitution sans méthionine - Formule spéciale, constituée de tous les acides aminés en dehors de celui qui augmente les taux d’homocystéine, à savoir la méthionine. Dans la mesure où la faible quantité de protéines naturelles autorisée dans le régime ne suffit pas à répondre à nos besoins quotidiens en protéines, cette boisson spéciale (protéines synthétiques) constitue un élément très important du régime car elle apporte tous les autres acides aminés requis par notre organisme en dehors de l’acide aminé « nocif ». Des suppléments en cystéine peuvent également être requis, cet acide aminé étant souvent insuffisant chez les personnes atteintes d’homocystinurie.

iii) Aliments à faible teneur en protéines et sans protéine, incluant les fruits, les légumes et les produits pauvres en protéine disponibles dans le commerce, comme la farine, le pain, les pâtes, le lait à faible teneur en protéines, etc. Ces derniers aliments, appelés « free foods » (aliments autorisés), peuvent être consommés sans restriction.

B) Supplémentation vitaminique par pyridoxine, acide folique et vitamine B12 : L’objectif de la supplémentation en ces vitamines ou cofacteurs (pyridoxine, acide folique et vitamine B12) est d’optimiser l'activité des enzymes du métabolisme de la méthionine, ces enzymes ayant besoin de ces vitamines pour fonctionner efficacement (Voir figure 2). Ces suppléments sont généralement administrés par voie orale, bien que des injections de vitamine B12 puissent parfois être requises.

C) La bétaïne est une substance naturellement présente dans certains aliments, qui active une autre voie enzymatique (parfois appelée voie de recyclage) et réduit les taux d’homocystéine en la reconvertissant en méthionine.

Il est très important que vous preniez tous vos médicaments conformément à la prescription de votre médecin. [16]

 

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