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La trisomie 21 (syndrome de Down) et le gène CBS

 

Quel lien existe-t-il entre l’épigénétique et la trisomie 21 ?[1]

Dans la trisomie 21, la présence d’un chromosome supplémentaire semble interagir avec les nombreuses modifications épigénétiques. Cela se caractérise sur le phénotype et la variabilité du handicap neurologique et cognitif des personnes ayant une trisomie 21.

Les espoirs thérapeutiques portés par cette nouvelle approche sont nombreux. Dans le cancer, le rôle des ARN « non codants » pouvant inhiber certains gènes est exploré ; des produits modifiant la méthylation de l’ADN sont déjà utilisés en hématologie. Dans les pathologies neurologiques, de nombreux travaux sont en cours.

Le gène CBS (cystathionine béta-synthase) : une clé stratégique pour la recherche[2]

La fondation Jérôme Lejeune investit depuis de nombreuses années sur le gène CBS, porté par le chromosome 21 et qu’elle considère comme une cible privilégiée dans la recherche sur la trisomie 21. Les dernières publications apportent des informations déterminantes sur le rôle de ce gène dans le déficit intellectuel de la trisomie 21 et ouvrent des pistes thérapeutiques très concrètes.

En 2003, le Professeur Kamoun, chef de service de biochimie à l’hôpital Necker-Enfants malades, reprenait une intuition clinique du Professeur Jérôme Lejeune et parvenant à démontrer le rôle crucial de l’enzyme CBS dans la trisomie 21. À cette époque, cet éminent biochimiste avait alors validé l’hypothèse de la toxicité du sulfure d’hydrogène (H2S), un gaz intracellulaire notamment produit dans les cellules du cerveau (neurones) par l’enzyme CBS. Les personnes porteuses de trisomie 21 ayant trois exemplaires du gène CBS – au lieu de deux – dans chacune de leurs cellules, seraient-elles victimes d’une surproduction de ce gaz toxique affectant notamment les neurones ?

Pour aller plus loin dans la connaissance de CBS, de nombreux travaux furent conduits, en France et à l’international, et donnèrent lieu à des publications, notamment dans l’équipe du Professeur Hérault à l’IGBMC (Illkrch), qui mit au point des modèles animaux (souris) permettant de confirmer l’importance du gène CBS et son rôle dans les troubles de la cognition. La même équipe vient de mettre en lumière l’interaction entre le gène CBS et le gène DYRK1a, autre cible thérapeutique et axe de recherche majeur soutenu historiquement par la Fondation Jérôme Lejeune.

La présence de l’enzyme CBS dans les cellules du cerveau ainsi que dans de nombreux autres organes est un fait avéré. Son implication est démontrée dans plusieurs pathologies, principalement dans le cancer du côlon ou des ovaires. CBS interviendrait également dans les phénomènes de dilatation des vaisseaux liés au cancer, dans la multiplication des cellules, de façon directe ou par l’intermédiaire du gaz qu’elle produit, le H2S.

Des publications récentes, provenant notamment des travaux d’équipes italiennes et américaines, relancent encore, s’il en était besoin, l’intérêt de la Fondation Jérôme Lejeune pour CBS. La surexpression de CBS serait à l’origine de troubles de la mitochondrie (organites responsables de l’énergie cellulaire) chez les personnes porteuses de trisomie 21 et H2S en serait l’auteur.

L’exploration des conséquences de la surexpression du gène CBS sur les cellules de l’organisme humain – en particulier sur les neurones –, du rôle du gaz H2S intracellulaire produit par l’enzyme CBS, de l’action de celui-ci sur les mitochondries dans les cellules des personnes porteuses de trisomie 21, permet jour après jour de mieux cerner le rôle déterminant de cette enzyme. Parallèlement, les équipes recherchent des molécules existantes dont l’innocuité est démontrée et qui pourraient se montrer efficaces tant en cancérologie que dans la trisomie 21, afin d’inhiber CBS et de contrer les conséquences de la surexpression.

On l’aura compris, ces découvertes font de CBS une véritable cible thérapeutique pour lutter contre les troubles cognitifs ou les troubles du développement de la personne porteuse de trisomie 21 mais aussi d’autres pathologies, dont le cancer du côlon.

Trisomie 21 : une avancée scientifique qui nourrit de nouveaux espoirs thérapeutiques (2 septembre 2019).[3]

Avec le soutien de la Fondation Jérôme Lejeune, l’équipe de pharmacologie de l’Université de Fribourg en Suisse, menée par le Professeur Csaba Szabo, publie une importante étude sur la trisomie 21. Les travaux sont publiés dans la revue Proceedings of the National Academy of Science en date du 2 septembre 2019.

Depuis de nombreuses années, des chercheurs explorent le rôle joué par la surexpression du gène CBS (Cystathionine-beta-synthase) situé sur le chromosome 21, et ses effets sur la concentration de sulfure d’hydrogène (H2S) intracellulaire. Ils pourraient être en partie responsables du retard mental chez les personnes touchées par une trisomie 21. Cette hypothèse qui avait été évoquée en son temps par le Professeur Jérôme Lejeune puis analysée et publiée en 2003 par le Professeur Pierre Kamoun (Hôpital Necker-Enfants malades, Paris, ancien président du Conseil scientifique de la Fondation Jérôme Lejeune) vient d’être confirmée par l’équipe de pharmacologie de l’Université de Fribourg en Suisse, menée par le Professeur Csaba Szabo, expert mondial reconnu pour ses travaux sur l’H2S.

L’article publié dans la revue PNAS (Proceedings of the National Academy of Science) démontre que la surexpression du gène CBS et la toxicité du gaz H2S produit en excès sont responsables de certains troubles neurocognitifs et autres effets délétères liés à la trisomie 21.

L’équipe du Professeur Szabo à l’occasion d’études réalisées sur des cellules de personnes porteuses d’une trisomie 21 a confirmé que ces cellules produisent un taux anormalement élevé et toxique de gaz intracellulaire l’H2S (sulfure d’hydrogène). Ce taux anormal de H2S a pour conséquence un dysfonctionnement des mitochondries (principale organelle intracellulaire produisant de l’énergie dans la cellule) et donc une production d’énergie intracellulaire insuffisante. Il est déjà connu que les cellules humaines de personnes avec trisomie 21 fonctionnent plus difficilement que chez des personnes sans anomalie chromosomique. Le Professeur Szabo et son équipe viennent de constater que la suppression de la production d’H2S via l’inhibition (mise sous silence) de cette enzyme CBS en laboratoire sur des cellules humaine vivantes normalise les taux de H2S intracellulaire et restaure la capacité de production de l’énergie. Une extrapolation de ces résultats en inhibant la production de H2S en particulier dans les cellules neuronales pourrait améliorer la fonction neuronale et cognitive des personnes atteintes par la trisomie 21 (syndrome de Down) . Ceci ouvre, tout en restant prudents, de nouvelles voies vers le traitement de certains effets de la trisomie 21 (syndrome de Down) avec potentiellement de nouvelles études cliniques à venir pour améliorer les conditions de vie des personnes avec trisomie 21.

Grâce au soutien financier de la Fondation Jérôme Lejeune et de l’Université de Fribourg (Suisse), l’équipe du Professeur Csaba Szabo poursuit ses travaux de recherche d’inhibiteurs pharmacologiques de l’enzyme CBS visant à restaurer la fonction cellulaire chez les personnes porteuses d’une trisomie 21 et envisager ainsi un développement thérapeutique.

La trisomie 21 (syndrome de Down) touche environ une naissance sur mille, affectant plus de 5 millions de personnes dans le monde. La Fondation Jérôme Lejeune, reconnue d’utilité publique depuis 1996, agit pour les personnes atteintes de déficiences intellectuelles d’origine génétique.

Ces travaux ont été effectués en partenariat avec la Fondation Jérôme Lejeune (Paris), l’Université de Fribourg et le Fonds National suisse. Les résultats sont publiés dans le premier numéro de septembre 2019 des Proceedings of the National Academy of Sciences (https://pnas.org/content/early/2019/08/29/1911895116 PNAS, septembre 2019) ; les auteurs sont Theodora Panagaki, Elisa Randi, Fiona Augsburger et Csaba Szabo. « Overproduction of H2S generated by CBS, inhibits mitochondrial Complex IV and suppreses oxidative phosphorylation in Down syndrome ».

 

 

[1] Épigénétique : Une nouvelle aire de recherche pour la trisomie 21, La lettre de la Fondation Jérôme Lejeune, Chercher – soigner – Défendre, Mars 2019, N° 112.

[2] CBS : Une clé stratégique pour la recherche, La lettre de la Fondation Jérôme Lejeune, Chercher – soigner – Défendre, Mai 2019, N° 113.