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Maladie d’Alzheimer : l’importance du groupe méthyle[1]
Chez une lignée de souris transgéniques ayant de graves difficultés de l'apprentissage moteur, la « lignée 66 », souris transgénique à phénotype moteur de type frontotemporal avec abondance de tau filamentaire, l'administration orale de méthylthioninium (MT, composant du bleu de méthylène) compense ce déficit et réduit la charge de tau.
Chez l'Homme, une étude clinique contrôlée de 321 malades d'Alzheimer a montré l'inhibition de l’agrégation de tau, accompagnée d'une réduction significative du déclin cognitif clinique (de 84 % sur 50 semaines, mesuré par l'échelle ADAS-cog), qui reste à confirmer par imagerie neurologique. Le méthylthioninium semble donc potentiellement utile aux stades précoces de la maladie.
Le cancer et la maladie d'Alzheimer ont de nombreux points communs. Le profil épidémiologique est similaire. La plupart des patients sont âgés. Plus de la moitié des cancéreux ont plus de 70 ans à l'heure du diagnostic. L'Alzheimer comme le cancer sont des maladies de l'homme âgé.
Le cancer comme la maladie d'Alzheimer se développe plus fréquemment sur un tissu enflammé. Dans le cas du cancer il s'agit d'une inflammation chronique suite par exemple à l'éthylisme ou au tabagisme. Récemment Lévy a démontré que la maladie d'Alzheimer pouvait être la conséquence d'une inflammation causée par l'onde de choc cardiaque.
Cancer, maladie d’Alzheimer et inhibition mitochondriale
D'un point de vue biologique, dans le cancer comme dans la maladie d'Alzheimer, il y a une diminution de l'activité mitochondriale. Dans le cancer, l'inhibition de la respiration mitochondriale résulte en une prolifération incontrôlée et donc à la croissance tumorale. Dans le cancer, cette inhibition mitochondriale résulte en une prolifération cellulaire.
Dans la maladie d'Alzheimer, cette inhibition mitochondriale résulte en une apoptose, une mort cellulaire responsable des troubles neurologiques. Récemment Mme Hamraz dans sa thèse soutenue à Paris-Cochin a démontré que l'augmentation de pression (causée par l'inflammation) inhibait la mitochondrie et entraînait une diminution de rendement énergétique.
Cancer : l’importance du groupe méthyle[3]
L'hypothèse centrale du Dr Laurent Schwartz est qu'un traitement visant à stimuler la mitochondrie puisse être efficace à la fois dans le cancer mais aussi dans la maladie d'Alzheimer. Ceci est d'autant plus probable que les publications montrent que les mêmes molécules (acide lipoïque, bleu de méthylène…) ont une efficacité à la fois contre le cancer et l'Alzheimer. De même, le régime cétogène (c'est-à-dire riche en graisses et pauvre en sucres) semble efficace dans ces deux maladies pourtant cliniquement différentes.
Origine génétique du cancer gastrique
Un test de prédisposition génétique sert à déterminer la santé génétique sur 34 maladies dont le cancer gastrique, en donnant une idée sommaire de la probabilité de développer ces maladies.
Les bénéfices spécifiques du folate, des vitamines B2 et B12 et le rôle de l’homocystéine[4]
On a associé le déficit en folate à un risque accru de cancers et de troubles neurodégénératifs tels que la maladie d’Alzheimer (AD).
La vitamine B12 est également d'une importance vitale pour le fonctionnement normal du cerveau, en raison de son rôle dans le maintien de la gaine de myéline entourant les cellules nerveuses.
L'homocystéine est métabolisée par deux voies principales : la voie de transulfuration dépendante de B6 et la reméthylation en méthionine, dépendants du folate, de B12 et de B2. Des études récentes ont montré que l'accumulation d'homocystéine résultant d'un faible apport de ces vitamines B contribue à la maladie d’Alzheimer en exposant les neurones à une augmentation des dommages à l'ADN, entraînant éventuellement la mort des cellules.
Des vitamines B qui ralentissent la neurodégénérescence
Dans les Pnas, David Smith et ses collègues viennent désormais de reproduire leur expérience. Mais cette fois, ils ont focalisé les scanners cérébraux au niveau des régions principalement touchées par la maladie d'Alzheimer (hippocampe, gyrus parahippocampique, gyrus fusiforme, cervelet, etc.), et ont regardé les effets sur les capacités cognitives.
Comme dans le travail précédent, les volontaires avaient tous plus de 70 ans et étaient atteints de troubles cognitifs légers, un stade intermédiaire entre la situation normale et la démence, souvent annonciateur de la maladie d'Alzheimer. Les 156 participants ont été répartis en deux groupes : une moitié avalait quotidiennement 20 mg de vitamine B6, 0,5 mg de vitamine B12 et 0,8 mg de vitamine B9 (acide folique), tandis que le reste était sous placébo.
Après un suivi de deux ans, tous les patients avaient perdu de la matière grise. Un résultat cohérent puisque c'est le lot de tout le monde avec l'âge. Mais dans les régions ciblées, la perte neuronale monte à 3,7 % dans le groupe placébo, et atteint seulement 0,5 % chez les patients traités : soit environ 7 fois moins. Des résultats encore plus encourageants que ceux trouvés en 2010.
Un nouveau traitement contre la maladie d’Alzheimer ?
L'efficacité est encore plus frappante si l'on se focalise sur les niveaux de base d'homocystéine. Chez les malades présentant les taux les plus faibles et bénéficiant des vitamines B, le traitement semble peu efficace. En revanche, chez ceux affichant les niveaux les plus élevés, l'effet positif se montre plus important.
Cette étude démontre donc l'intérêt de la prise de vitamines B dans la prévention de la maladie d'Alzheimer. Or, les experts restent prudents dans leurs conclusions. Il est encore trop tôt pour déterminer si effectivement le traitement diminue les risques de développer la démence sur le long terme, et s'il pourrait faire office de traitement thérapeutique pour cette pathologie.
Les effets secondaires à plus longue échéance n'ont pas non plus été déterminés. La vitamine B9 est par exemple accusée d'augmenter légèrement les risques de certains cancers. Il faut donc déterminer la balance bénéfices-risques avant de valider une telle thérapie. Les auteurs se concentrent désormais vers un autre aspect : voir si l'homocystéine pourrait servir de marqueur précoce de la maladie.
Maladie d’Alzheimer et trisomie 21 : existe-t-il un lien ?
Le Dr Maï Panchal, Directrice scientifique de l’association LECMA-Vaincre Alzheimer, explique le lien entre maladie d’Alzheimer et la trisomie 21, aussi appelée syndrome de Down : « La trisomie 21 est une anomalie chromosomique qui touche la 21e paire de chromosomes. Ainsi, au lieu d’avoir deux chromosomes 21, les personnes atteintes de trisomie 21 ont trois copies de ce chromosome. Cela engendre les signes cliniques que l’on connaît : retard cognitif, modifications morphologiques particulières… Or on a découvert que sur le chromosome 21 se situe le gène APP, qui est responsable de la production de la protéine beta-amyloïde toxique qui s’accumule dans le cerveau des malades d’Alzheimer. Donc les personnes qui ont un chromosome 21 supplémentaire vont avoir plus de copies du gène APP et vont produire plus de protéine toxique beta-amyloïde. Cela explique pourquoi la grande majorité des personnes trisomiques présentent une accumulation cérébrale de la protéine beta-amyloïde et ont un haut risque de développer une maladie d’Alzheimer autour de 50/60 ans. »[5] Un traitement à base d'un cocktail de vitamines B pourrait donc également aider à soigner, entre autres, les troubles cognitifs en cas de trisomie 21. Certaines études ont d'ailleurs montré des niveaux réduits de vitamine B6 chez les personnes présentant le syndrome de Down.[6]
Trisomie 21 : les dernières avancées[7]
L’espérance de vie des personnes trisomiques s’est beaucoup allongée au cours des trois dernières décennies. Les recherches, nombreuses, visent à améliorer le fonctionnement intellectuel, dépister plus précocement et mieux traiter les pathologies associées comme la maladie d’Alzheimer, les leucémies.
Environ 8 millions de personnes sont porteuses d’une trisomie 21, dont 60 000 en France. La 3e conférence internationale, organisée par la Trisomy 21 Research Society à Barcelone cet été, confirme l’intérêt accru que suscite cette anomalie chromosomique. Les recherches se multiplient pour tenter d’améliorer les performances intellectuelles des personnes trisomiques, mieux traiter maladie d’Alzheimer et leucémies, plus fréquentes chez eux.
Le déficit intellectuel des personnes trisomiques est aujourd’hui mieux compris, explique le Dr Catherine Lemonnier, directrice de recherche de la fondation Jérôme-Lejeune à Paris. Certains des 250 gènes situés sur le chromosome 21 sont en effet impliqués dans la cognition, et surexprimés en raison de la trisomie. Ce qui engendre des dysfonctionnements cellulaires, notamment neuronaux, pouvant expliquer les difficultés de représentation mentale et de mémorisation. Plusieurs de ces gènes font l’objet d’études internationales comme DYRK1A (Dual specificy tyrosine-phosphorylation-regulated kinase1A), un gène impliqué dans la cognition mais aussi dans la maladie d’Alzheimer, le cancer, l’obésité. Ou encore les gènes RCAN1 (Regulator of calcineurin1), CBS (cystathionine béta-synthase...), ou APP (Amyloid precursor protein), responsable de la production de protéine bêta-amyloïde, associée à la maladie d’Alzheimer.
Plusieurs molécules à l’essai pour améliorer le fonctionnement intellectuel
Le développement de modèles de souris ou de rats trisomiques, qui est facilité depuis 7 ans par l’arrivée de la technologie CRISPR-Cas9, ou de plus en plus l’utilisation de modèles cellulaires (cultures de neurones à partir de cellules souches pluripotentes dérivées de fibroblastes cutanés, cultures organoïdes), permet d’analyser le fonctionnement de ces gènes. "Des sociétés de biotechnologies internationales se créent pour tester des molécules inhibitrices corrigeant la surexpression des gènes DYRK1A, CBS". Avec l’espoir d’améliorer le développement cognitif grâce à une potentielle combinaison de plusieurs de ces molécules.
Un essai clinique, conduit en 2015 par l’équipe de Mara Dierssen (Institut de la Science et de la Technologie, Barcelone), indique qu’un dérivé du thé vert, l’EGCG (épigallocatéchine gallate), qui est un inhibiteur naturel de DYRK1A, pourrait améliorer le fonctionnement intellectuel des patients. "Les résultats sont intéressants, mais encore à valider", estime cependant Le Dr Lemonnier. L’Institut Jérôme Lejeune poursuit actuellement, avec les centres espagnols, une étude, PERSEUS, chez 70 enfants de 6 à 12 ans pour analyser les effets de l’EGCG, et notamment dans un premier temps vérifier sa tolérance. Ce qui est important "car le thé vert peut avoir certaines toxicités", signale le Dr Lemonnier. "Les résultats devraient être disponibles dans deux ans."
Une dysrégulation thyroïdienne est, par ailleurs, fréquente chez les enfants trisomiques, alors que les hormones thyroïdiennes jouent un rôle important dans le fonctionnement psychomoteur et un déficit en folates est suspecté dans la trisomie 21. Or, quelques études ont rapporté un bénéfice d’une supplémentation par folates et suggéré la possibilité d’interactions positives entre folates et hormones thyroïdiennes sur le développement. Une étude, ACTHYF, a été mise en place en double aveugle contre placebo à l’Institut Jérôme-Lejeune, chez 175 enfants de 6 à 18 mois pour tester durant 1 an les effets de la L-thyroxine ou de l’acide folique en monothérapie ou en association. Les résultats devraient être publiés très prochainement.
Un autre essai de l’Institut cherche enfin à déterminer si le dépistage puis le traitement précoce de l’apnée du sommeil, qui est plus répandue chez ces enfants pour des raisons diverses (morphologie faciale et ORL particulière, modifications cérébrales ?), améliore les acquisitions au cours des premières années de vie.
Des comorbidités mieux connues
Plusieurs études présentées à Barcelone ont, en outre, décrit un dysfonctionnement énergétique mitochondrial dans la trisomie 21. "Ce qui pourrait expliquer l’hypotonie puis la faiblesse musculaire des enfants trisomiques." "Associée à un déficit modéré du système immunitaire, cette hypotonie musculaire pourrait contribuer à la propension accrue des enfants trisomiques à développer des infections pulmonaires", complète le Dr Lemonnier. "Il est important de surveiller ce risque infectieux un peu majoré chez les jeunes trisomiques."
Les patients trisomiques présentent un taux élevé de malformations cardiaques. Ce problème, autrefois crucial pour leur survie, l’est beaucoup moins aujourd’hui car les enfants porteurs d’anomalie sont rapidement opérés. "Ces patients sont d’ailleurs en partie protégés contre l’athérome. Mais, il est important de les aider à avoir une activité physique car ils peuvent avoir une tendance au surpoids", conseille le Dr Lemonnier.
En revanche, et alors que les trisomiques sont curieusement bien moins exposés à la survenue de tumeurs solides que la population générale (sauf peut-être pour quelques tumeurs comme le cancer du testicule), existe chez eux un risque multiplié par 20 de leucémies aiguës. On peut observer des leucémies aiguës myéloblastiques (LAM), parfois transitoires chez les nourrissons trisomiques et souvent de bon pronostic, puis lymphoblastiques (LAL) et de pronostic un peu moins bon que chez les enfants non trisomiques. Les voies d’activation sont toutefois de mieux en mieux connues, et mettent par exemple en jeu RAS/MAPK dans les trois quarts des LAL, vient de montrer une équipe internationale (Anouchka P. Laurent, et coll, Institut Gustave Roussy, Villejuif, 94). Le Dr Sébastien Malinge, qui a participé à ce travail mais poursuit actuellement ses recherches à l’Institut Téléthon à Perth en Australie, a rapporté à Barcelone être parvenu à tester les effets de différentes thérapeutiques sur des modèles cellulaires de leucémies aiguës. "Ce qui devrait permettre d’améliorer leur traitement."
Quel lien existe-t-il entre l’épigénétique et la trisomie 21 ?[8]
Dans la trisomie 21, la présence d’un chromosome supplémentaire semble interagir avec les nombreuses modifications épigénétiques. Cela se caractérise sur le phénotype et la variabilité du handicap neurologique et cognitif des personnes ayant une trisomie 21.
Les espoirs thérapeutiques portés par cette nouvelle approche sont nombreux. Dans le cancer, le rôle des ARN « non codants » pouvant inhiber certains gènes est exploré ; des produits modifiant la méthylation de l’ADN sont déjà utilisés en hématologie. Dans les pathologies neurologiques, de nombreux travaux sont en cours.
La maladie d’Alzheimer : un nouvel enjeu[7]
La survenue de la maladie d’Alzheimer devient un problème essentiel, car beaucoup de trisomiques atteignent aujourd’hui l’âge de 60, voire de 70 ans. Des équipes proposent de réaliser des tests de fluidité verbale pour repérer cette affection neurologique plus précocement. "Mais, il faudra aussi sensibiliser les cliniciens à ce risque et les aider à différencier trisomie et premiers signes de dégradation évoquant une maladie d’Alzheimer." Sachant que "les trisomiques n’expriment pas forcément leur souffrance", on doit se méfier si "la personne trisomique change de comportement avec une diminution de l’autonomie, des interactions".
Une vaste étude de cohorte a été mise en place chez des patients trisomiques adultes à l’Institut Jérôme Lejeune, pour analyser les caractéristiques cliniques et paracliniques (marqueurs sanguins et dans le liquide céphalorachidien, imagerie) révélateurs de la maladie d’Alzheimer. "L’objectif est de se préparer à l’arrivée d’un médicament, si on en trouve un d’efficace." Malheureusement, "aucune étude thérapeutique sur la maladie d’Alzheimer à ce jour n’a concerné des personnes trisomiques", déplore le Dr Lemonnier. Ceci pourrait changer car "grosse avancée, le National Institutes of Health américain recommande aujourd’hui l’inclusion de patients trisomiques dans les études sur la maladie d’Alzheimer".
Conclusion
Les carences pathologiques en vitamines, minéraux, oligo-éléments, etc., qui ne peuvent par conséquent être comblées par le régime méditerranéen ou une nourriture particulièrement riche en ces nutriments, créent des dysbioses, c’est-à-dire un déséquilibre du microbiote, autrefois appelé flore intestinale. Le complexe de vitamines B-nutrics, permet d’essayer de combler les déficits en vitamines B, en particulier ceux associés à une hyperhomocystéinémie (vérifier le taux d’homocystéine dans le sang) par une supplémentation spécifique dont les doses sont nettement supérieures aux apports journaliers recommandés, le surplus étant évacué dans les urines (Les vitamines B sont hydrosolubles – solubles dans l’eau. En conséquence, l’organisme est incapable de la stocker. Toute dose supérieure au besoin quotidien est immédiatement évacuée dans les urines. L’alimentation doit donc fournir chaque jour une part de vitamines B afin que le corps ne se trouve pas en carence[9]).
Il faut tenir compte cependant du fait que les patients porteurs de trisomie possède trois copies d'un chromosome au lieu de deux et donc qu'on trouve chez eux certains gènes en triple exemplaire. Dans ce cas, le dosage des vitamine B, par exemple, peut donner un résultat suffisant pour les personnes non porteuses de trisomie qui possèdent deux exemplaires des gènes "dépendant" des vitamines B, mais ce résultat pourrait être insuffisant, sans qu'on puisse le détecter lors d'un dosage dans le cas d'une trisomie, pour optimiser l'activité des gènes présents en triple exemplaire "dépendant" de ces vitamines. Ceci est également possible pour les autres vitamines.
De la même manière qu’on notera plus loin pour le gène CBS que les patients qui sont améliorés par la pyridoxine sont ceux gardant une petite activité enzymatique qui augmente avec le traitement vitaminique, et qu'il est probable que pour le gène TCB II les patients qui pourraient être améliorés par la (méthyl)cobalamine (une forme de la vitamine B12) pourraient être ceux gardant une petite activité enzymatique qui pourrait augmenter avec le traitement vitaminique, une petite activité d'une enzyme peut induire, lors d'un dosage d'une vitamine dont dépend cette enzyme, un résultat suffisant pour une enzyme à l'activité "normale", mais qui pourrait être en réalité insuffisant pour optimiser l'activité de l'enzyme (à petite activité) dépendant de cette vitamine.
Remarque : À prendre uniquement en cas de trouble du métabolisme d’une ou plusieurs vitamines B, avec quelques gouttes de jus de citron (1 demi-cuillère à café) pour la vitamine C et l’acide citrique et en parallèle avec une consommation quotidienne de farine d’engrain pour éviter certains effets secondaires, en adoptant également le régime méditerranéen, par exemple tel que je le décris sur www.ving2.over-blog.com.
[3] https://wikimonde.com/article/Laurent_Schwartz_%28oncologue%29
[7] https://www.egora.fr/actus-medicales/genetique/48917-trisomie-21-les-dernieres-avancees
[8] Épigénétique : Une nouvelle aire de recherche pour la trisomie 21, La lettre de la foncation Jérôme Lejeune, Chercher – soigner – Défendre, Mars 2019, N° 112.