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Le complexe de vitamines B-nutrics et la stabilité du génome, les cancers, la maladie de Crohn : Les bénéfices spécifiques du folate, des vitamines B12, B2 et B6[1]

 

 

On a associé le déficit en folate à un risque accru de cancers. Le déficit en riboflavine qui est classiquement associé au syndrome oro-oculo-génital, à la chéilite angulaire, à la photophobie et à la dermatite scrotale, réduit l’efficacité des enzymes requises dans la voie folate/méthionine, telle que la méthylènetrahydrofolate réductase (MTHFR) pour laquelle elle est un cofacteur actif. La vitamine B6 se compose de trois dérivés de pyrimidine solubles dans l'eau, pyridoxine, pyridoxal et pyridoxamine, ainsi que leurs esters phosphates. Ces trois formes sont des précurseurs de la forme métaboliquement active de la vitamine B6, le pyridoxal-5’-phosphate (P5P). Les dérivés de la pyrimidine  de la vitamine B6 sont d'abord oxydés en pyridoxal, puis phosphorylés dans le foie en P5P. P5P joue un rôle vital en tant que cofacteur dans un grand nombre de réactions enzymatiques essentielles, notamment le métabolisme des protéines, la production de niacine et la fonction de neurotransmetteur. La vitamine B12 sert de cofacteur à la méthionine synthase qui transfère un groupe méthyle du folate à l'homocystéine pour synthétiser la méthionine et produire le tétrahydrofolate ; ils sont finalement impliqués dans la synthèse de l'ADN et la formation des globules rouges (érythrocytes).

Des carences en folate et en vitamine B12 nuisent à la stabilité du génome. Le déficit en vitamine B12 crée des aberrations dans la méthylation de l'ADN colique, contribuant à un risque cancérogène accru. La carence en folate est associée à un risque accru de cancer du sein et de leucémie et peut induire une distribution chromosomique anormale lors de la division nucléaire. La maladie de Crohn est associée à des faibles taux de folate sérique et érythrocytaire. Une supplémentation en acide folique et en vitamine B12 sur une période allant jusqu’à 84 jours permet un retour à la normale de la morphologie chromosomique. Un taux élevé en homocystéine, en l'absence de carence en folate et vitamine B12, et un taux bas, mais non insuffisant, en vitamine B12 sont des facteurs de risque important pour l'augmentation des dommages chromosomiques. Un taux élevé d'homocystéine plasmatique, facteur de risque de maladie cardiovasculaire, peut également être un facteur de lésion chromosomique. Un apport en folate influe positivement sur la méthylation globale de l'ADN dans les lymphocytes et les épithéliums cervical et gastrique/colique/rectal.

La consommation de vitamine B6 est inversement associée à un risque accru de cancers, dont les cancers de la prostate, du poumon, du cancer colorectal et du sein, ainsi que les maladies cardiovasculaires. Il est plausible que le déficit en B6 affecte la stabilité du génome.

La déficience en riboflavine (vitamine B2) contribue à la fréquence des transformations malignes. Une supplémentation en riboflavine permet un retour à la normale. La déficience en riboflavine a également été impliquée en tant que facteur de risque de dysplasie cervicale. Une consommation élevée de riboflavine dans un environnement pauvre en acide folique pourrait accroître l'instabilité du génome.

Des carences en folate, en vitamine B6 et en vitamine B12 peuvent conduire à (a) un taux élevé de dommages à l'ADN et à une méthylation altérée de l'ADN, deux facteurs de risque de cancer importants, (b) une augmentation du taux d'homocystéine , facteur de risque important pour les maladies cardiovasculaires, les anomalies du tube neural et les troubles neurodégénératifs, (c) les carences en vitamines B2 et B6 qui agissent respectivement comme cofacteurs du MTHFR et de la cystathionine-β-synthase peuvent conduire à des taux élevés d'homocystéine et des déficiences dans la disponibilité du glutathion, un antioxydant naturel. Ces mêmes déviations métaboliques peuvent également jouer un rôle important dans certaines anomalies développementales et neurologiques.

Les taux sanguins de folate et de vitamine B12 nécessaires pour prévenir des effets cliniques tels que l'anémie ou l'hyperhomocystéinémie sont correctement définis. Cependant, il est encore incertain que ces niveaux, ainsi que ceux des vitamines B2 et B6, soient suffisants pour minimiser les taux de dommages chromosomiques, optimiser le statut de méthylation de l'ADN et maintenir la stabilité du génome. Les preuves sont fournies par des études in vitro avec des cellules humaines et des études transversales et d'intervention in vivo chez l'homme pour identifier le rôle de ces vitamines du groupe B dans la stabilité du génome et le risque de maladie associé.

1. Mécanismes de protection - Études in vitro

Folate, vitamines B12, B2 et B6, intégrité des chromosomes, du tissu colique, cancers

Il a été démontré que les sites fragiles dans les chromosomes sont exprimés lorsque des lymphocytes humains sont cultivés en l'absence d'acide folique et de thymidine dans un milieu de culture. De plus, dans ces conditions, la rupture des chromosomes et l'expression du micronoyau (MN) sont augmentées simultanément, ce qui suggère un mécanisme similaire sous-jacent à l'expression des sites fragiles et à la rupture des chromosomes. Les expériences de Reidy ont montré que les lymphocytes cultivés dans un milieu hypoacétique folique manifestaient des niveaux accrus de réparation par excision pendant la phase G2, car le niveau d'aberration chromosomique induit par la cytosine arabinoside (qui indique une activité de réparation par excision) était plus que doublé par ce traitement et était encore accru par addition de désoxyuridine.  Le traitement des cellules humaines amphoïdes avec le méthotrexate entraîne une forte augmentation du rapport dUTP/dTTP et un taux d'incorporation beaucoup plus élevé de l'uracile dans l'ADN. Le lien entre l'incorporation d'uracile et la génération de cassures de brins d'ADN a été confirmé par des études plus récentes utilisant la méthode d'électrophorèse sur gel monocellulaire; dans cette méthode, le degré d'incorporation de l'uracile a été mesuré en traitant les noyaux avec l'ADN glycosylase de l'uracile, puis en mesurant les ruptures d'ADN résultantes. Il a été constaté que le déficit en vitamine B12 diminuait la méthylation génomique de 35% et augmentait l'incorporation de l'uracile de 105% dans le tissu colique de rat après un essai de 10 semaines. Le régime alimentaire déficient en vitamine B12 n'était pas assez grave pour provoquer une anémie, mais créait toujours des aberrations dans la substitution de bases et la méthylation de l'ADN colique, contribuant potentiellement à un risque cancérogène accru.

Il a également été démontré que la déficience en folate induisait une euploïdie dans les lymphocytes humains pour les chromosomes 17 et 21, observée dans le cancer du sein et la leucémie. Le risque accru de ces cancers a été associé à une carence en folate, pouvant entraîner une déméthylation des séquences répétées centromériques, induisant une distribution chromosomique anormale lors de la division nucléaire.

2. Résultats d'études humaines

Folate, vitamines B12 et intégrité des chromosomes

Les premières preuves de lésions chromosomiques in vivo dans les cellules humaines, dues à un déficit en folate et en vitamine B12, ont d'abord été obtenues à partir d'études associant l'expression de corps de Howell-Jolly dans des érythrocytes présentant une anémie mégaloblastique. Les corps de Howell-Jolly sont des chromosomes entiers ou des fragments de chromosomes qui prennent du retard à l'anaphase lors de la production et de la maturation du globule rouge (érythrocyte) et sont en fait les mêmes que les micronoyaux, l'alternative et le terme le plus couramment utilisé pour désigner ce biomarqueur des dommages chromosomiques. Les érythrocytes micronucléés chez l'homme sont plus facilement observés chez les sujets splénectomisés car la rate filtre activement les érythrocytes micronucléés du sang.

Folate, maladie de Crohn et intégrité des chromosomes

Une étude de cas portant sur un homme de 30 ans souffrant de la maladie de Crohn et présentant un taux très élevé de micronoyaux érythrocytaires (67/1000 cellules) a montré que cela était associé à un taux faible de folate sérique (1,9 ng/ml; intervalle normal > 2,5 ng/ml) et un faible taux de folate érythrocytaire (70 ng/ml; plage normale > 225 ng/ml). La fréquence des micronoyaux a été réduite à 12/1 000 cellules, le taux de folate sérique a été augmenté à  > 20 ng/ml, le taux de folate érythrocytaire a été augmenté à 1 089 ng/ml après 25 jours avec une dose orale quotidienne de 25 mg d'acide folinique. L’une des principales observations de cette étude était que les fréquences minimales spontanées de MN n’étaient observées que lorsque les taux de folate sérique étaient supérieurs à 15–20 ng/ml, ce qui était supérieur aux valeurs acceptées comme normales par les cliniciens pour la prévention de l’anémie (c’est-à-dire entre 6 et 15 ng/ml ).

Folate, vitamines B12 et intégrité des chromosomes

Une petite étude transversale (N = 22) sur l'influence des micronutriments dans le sang sur la fréquence des micronoyaux érythrocytaires de sujets splénectomisés présélectionnés parce qu'ils présentaient une fréquence de micronoyaux parmi les plus élevées ou les plus basses d'une population plus nombreuse (N = 122) a montré qu'un indice de micronoyau élevé était fortement associé à de faibles taux de folate sérique (< 4 ng/ml) et à de faibles taux de B12 plasmatique (< 200 pg/ml). Les échantillons de sang de la même cohorte d'individus analysés dans les études d'individus splénectomisés ont également été analysés pour déterminer la teneur en uracile lymphocytaire. Les taux d'uracile dans l'ADN étaient 70 fois plus élevés chez les individus dont le folate sérique était inférieur à 4 ng/ml par rapport à ceux dont le folate sérique était supérieur à 4 ng/ml.  Les taux d'uracile dans l'ADN ont été rapidement réduits (dans les 3 jours) après une supplémentation quotidienne avec 5 mg d'acide folique dans les groupes déficients (folate sérique < 4 ng/ml) et non déficients (folate sérique > 4 ng/ml).  Ces modifications étaient accompagnées de réductions correspondantes de la fréquence des micronoyaux érythrocytaires, mais sur une période plus longue.

Un petit nombre d'études de cas relient une carence en vitamine B12 à une augmentation des aberrations chromosomiques. Sur 10 patients présentant une anémie pernicieuse (ce qui est une manifestation de carence en vitamine B12), 3 présentaient des aberrations chromosomiques élevées et 8 des taux accrus de fréquence du micronoyau dans les préparations de moelle osseuse. Une fillette présentant un déficit en transcobalamine II (transporteur de la vitamine B12 dans le plasma) présentait des taux élevés d'aneuploïde (hypodiploïdie dans environ 30% des cellules) et une augmentation de la rupture chromosomique de la moelle osseuse avec réduction de l'hypodiploïdie à 10% des cellules après 5 mois de traitement avec des suppléments d'acide folique et de vitamine B12. Une déficience combinée en acide folique et en vitamine B12 était associée à (a) un patient transitoire 7q-in et (b) dans une série de patients ont produit un résultat de test de suppression de la désoxyuridine anormal persistant (ce qui indique une capacité insuffisante à générer du dTMP) et a accru la fréquence des chromosomes présentant une déspiralisation et des ruptures chromosomiques. Ces dernières études ont montré qu'il fallait jusqu'à 84 jours après la supplémentation en acide folique et en vitamine B12 avant la suppression de la désoxyuridine et le retour à la normale des tests de morphologie chromosomique. En ce qui concerne la déspiralisation des chromosomes, il est important de noter que l'inhibiteur de la méthylation de l'ADN, la 5-azacytidine, induit distinctement par condensation des régions d'hétérochromatine des chromosomes 1, 9, 15, 16 et Y, ainsi que de la perte spécifique de ces chromosomes  en tant que micronoyaux dans les lymphocytes humains in vitro. De même, le syndrome d'immunodéficience, d'instabilité centromérique et d'anomalies faciales (ICF), provoqué par une mutation du gène de l'ADN méthyltransférase, est caractérisé par la déspiralisation de l'hétérochromatine des chromosomes 1, 9 et 16 et par la perte de ces chromosomes en micronoyaux et des bulles [cloques] nucléaires.

Folate, vitamines B12, hyperhomocystéinémie et intégrité des chromosomes

Une série d'études a été réalisée pour étudier les relations entre les dommages de l'ADN dans les cellules somatiques et le taux sanguin en folate, en vitamine B12 et en homocystéine. En tant que marqueur des lésions chromosomiques, la méthode du micronoyau avec blocage de la cytokinèse a été utilisée dans les lymphocytes. De nombreuses études ont montré qu'elle constituait un biomarqueur fiable et sensible de la rupture et de la perte de chromosomes qui se produit spontanément ou à la suite d'une exposition accrue aux génotoxines.

Des études préliminaires comparant le taux de dommages à l'ADN et le taux en micronutriments chez les végétariens et les non-végétariens avaient montré qu'il existait une corrélation négative significative entre la fréquence du micronoyau dans les lymphocytes et le taux en vitamine B12 plasmatique chez les hommes jeunes.

La prévalence de la carence en folates, de la vitamine B12 et de l'hyperhomocystéinémie a été étudiée chez 64 hommes en bonne santé âgés de 50 à 70 ans et la relation entre ces micronutriments et la fréquence des micronoyaux dans des cytokines bloquées a été déterminée. Parmi les hommes, 23% avaient une concentration sérique en folate inférieure à 6,8 nmol/l, 16% avaient une concentration en folate érythrocytaire inférieure à 317 nmol/l, 4,7% présentaient un déficit en vitamine B12 (< 150 pmol/l) et 37% avaient des taux d'homocystéine plasmatique supérieurs à 10 µmol/l. Au total, 56% des hommes apparemment en bonne santé présentaient des valeurs non optimales en folate, en vitamine B12 ou en homocystéine. L'indice de micronoyau de ces hommes (moyenne ± SEM, 19,2 ± 1,1, P = 0,02, N ± 34) était significativement élevé par rapport à celui des hommes qui présentaient des concentrations plus élevées de folate et de vitamine B12 et moins d'homocystéine plasmatique (16,3 ±  1,3, N ± 30). Il est intéressant de noter que l’indice de micronoyau chez les hommes avec des concentrations normales en folate et en vitamine B12, mais avec des taux d’homocystéine supérieurs à 10 µmol/l (19,4 ± 1,7, P < 0,05, N ± 15) était également significativement plus élevé que celui du folate, de la vitamine B12 normales, et de l'homocystéine inférieure à 10 µmol/l. L'indice de micronoyau et l'homocystéine plasmatique étaient également significativement (P = 0,0086) et positivement corrélés (r = 0,415) chez les sujets ne présentant pas de déficit en folate ou en vitamine B12. L'indice de micronoyau n'était pas significativement corrélé avec les indices de folates, mais il existait une corrélation négative significative (P = 0,013) avec la vitamine B12 sérique (r = - 0,315). Il était évident que le taux élevé en homocystéine, en l'absence de carence en vitamines, et le taux bas, mais non insuffisant, en vitamine B12 sont des facteurs de risque importants pour l’augmentation des dommages chromosomiques dans les lymphocytes [38].

Une étude transversale (N = 49 hommes, 57 femmes) et une étude d’intervention diététique contrôlée en double-aveugle et contrôlée par placebo ont été menées (N = 31, 32 par groupe) pour déterminer l’effet du folate et de la vitamine B12 (B12) sur les dommages de l’ADN (formation de micronoyaux et méthylation de l’ADN) et l’homocystéine plasmatique (HC) chez de jeunes adultes australiens âgés de 18 à 32 ans. Aucun des volontaires n’était déficient en folate (c’est-à-dire que le folate érythrocytaire < 136 nmol/l) et seulement 4,4% (toutes les femmes) présentait un déficit en vitamine B12 (c’est-à-dire que la  B12 sérique < 150 pmol/l). L’étude transversale a montré que (a) la fréquence des cellules micronucléées (MNed) était corrélée positivement avec la HC plasmatique chez les hommes (R = 0,293, P <0,05) et (b) chez les femmes la fréquence des cellules Mned était corrélée négativement avec la B12 sérique (R = - 0,359, P < 0,01), mais (c) il n’existait aucune corrélation significative entre l’indice du micronoyau et le taux en folate érythrocytaire. Les résultats ont également montré que le niveau de CpG (ADN) non méthylé (mesuré à l’aide de la méthode Sss1 methylase) n’était pas significativement lié au taux en vitamine B12 ou en folate. L’intervention diététique comprenait une supplémentation avec 700 µg d’acide folique et 7 µg de vitamine B12 dans des céréales de son de blé pendant 3 mois, suivie de 2 000 µg d’acide folique et de 20 µg de vitamine B12 via des comprimés pendant 3 mois supplémentaires. Dans le groupe supplémenté, la fréquence des cellules Mned a été réduite de manière significative pendant l’intervention de 25,4% chez les sujets dont la fréquence initiale des cellules Mned était supérieure à 50%, mais il n’y avait aucun changement chez ces sujets dans la tranche des 50% de la fréquence initiale des cellules Mned la plus basse. La réduction de la fréquence des cellules Mned était significativement corrélée à la B12 sérique (R = 0,49, P  < 0,0005) et à l'homocystéine plasmatique (R = 0,39, P  < 0,006), mais n’était pas significativement reliée au folate érythrocytaire. Le taux de méthylation de l'ADN n'a pas été modifié dans le groupe supplémenté. La diminution la plus importante de l'homocystéine plasmatique (de 37%) au cours de l’intervention a été observée chez les sujets du groupe avec l'homocystéine plasmatique initiale dans les 50% supérieurs et en corrélation significative avec des augmentations du folate érythrocytaire (R =  - 0,64, P < 0,0001), mais pas avec la B12 sérique. Les résultats de cette étude suggèrent que (a) la fréquence des cellules MNed est minimisée lorsque le taux d'homocystéine plasmatique est inférieur à 7,5 µmol/l et que la B12 sérique dépasse 300 pmol/l, et (b) qu’un apport d’un complément alimentaire  sous forme de prise de 700 µg d'acide folique et de 7 µg de vitamine B12 est suffisant pour minimiser la fréquence des MNed et l'homocystéine plasmatique chez l'adulte jeune. Ainsi, il apparaît que le taux élevé d'homocystéine plasmatique, facteur de risque de maladie cardiovasculaire, peut également être un facteur de risque de lésion chromosomique.

Folate et méthylation de l'ADN des lymphocytes et des épithéliums cervical et gastrique/colique/rectal

D'autres études ont montré que l'ampleur de l'apport en folate influe sur la méthylation globale de l'ADN dans les lymphocytes ou les tissus du côlon. L’étude de déplétion-réplétion réalisée par Jacob et al. chez des femmes ménopausées appartenant à une unité métabolique a montré une augmentation de plus de 100% de l'hypométhylation de l'ADN après 9 semaines d'une administration à faible teneur en acide folique (56-111 µg/jour) et une augmentation ultérieure de la méthylation de l'ADN après 3 semaines supplémentaires avec un régime alimentaire riche en acide folique (286-516 µg/jour). Fowler et al. et Cravo et collègues ont montré, à l'aide du test Sss1 methylase, que la méthylation de l'ADN des épithéliums cervical et gastrique/colique/rectal est significativement corrélée à la concentration en folate sérique et en tissu, respectivement. De plus, il a été démontré que la méthylation intrinsèque de l'ADN était plus faible dans la muqueuse colorectale normale des patients atteints d'adénome et de carcinome ; cependant, une supplémentation avec 10 mg d'acide folique/jour pendant 6 mois a augmenté la méthylation de 15 fois (P < 0,0002) et 3 mois après la fin du traitement, la méthylation a été multipliée par quatre.

Vitamine B6, cancers et stabilité du génome

La consommation de vitamine B6 est inversement associée à un risque accru de cancers, dont les cancers de la prostate, du poumon, du cancer colorectal et du sein. La supplémentation semble réduire le risque, mais il a été suggéré qu'il pourrait être nécessaire de prendre des niveaux supérieurs à la RDA (> 1,3 mg / jour) pour obtenir une efficacité maximale pour la gestion du risque. Il n'y a pas suffisamment de preuves pour indiquer si le déficit en B6 affecte la stabilité du génome, même si cela est plausible compte tenu de son rôle de cofacteur pour la sérine hydroxyméthyl transférase dans le cycle folate/méthionine.

Vitamine B2, cancers, dysplasie cervicale et stabilité du génome

Chez des rats déficients en riboflavine exposés à des hépatocarcinogènes, il existe une augmentation de la rupture du brin d'ADN et de l'induction d'enzymes de réparation (poly (ADP-ribose) polymérase, ADN polymérase bêta et ADN ligase) qui contribuent à la fréquence des transformations malignes. Les deux effets se sont avérés inversés pour revenir à des niveaux proches de la normale lors de la supplémentation (diète à 1 mg/100 g), suggérant un rôle de chimio-prévention pour cette vitamine. La déficience en riboflavine a également été impliquée en tant que facteur de risque de dysplasie cervicale dans une étude croisée de 257 cas montrant un risque accru lorsque l'apport en riboflavine est inférieur à 1,2 mg / jour. Des études in vitro et in vivo suggèrent qu'une consommation élevée de riboflavine dans un environnement pauvre en acide folique pourrait accroître l'instabilité du génome dans les lymphocytes.

Les relations interactives entre le folate, le génotype MTHFR et son cofacteur riboflavine sont complexes et se sont avérés affecter un certain nombre de biomarqueurs de l'instabilité génomique.

À l'aide de ces relations, on peut prédire que (1) lorsque la concentration en folate augmente, les événements d'instabilité génomique dus à l'aneuploïdie et aux cycles de rupture – fusion – pont (BFB) sont minimisés, (2) l'hypométhylation et l'aneuploïdie du génome sont minimisées au cours de l'activité élevée du MTHFR, (3) le risque de cycles de BFB est accru dans les cas de taux élevés de riboflavine et de folate, (4) les risques d'hypométhylation et d'aneuploïdie du génome sont maximisés dans les cas de présence faible en riboflavine et en folate, (5) une activité réduite du MTHFR peut diminuer la fréquence MN provoquée par l'incorporation de l'uracile et la rupture ultérieure des chromosomes, mais peut augmenter la MN résultant d'une perte ou d'un gain chromosomique résultant d'une hypométhylation de l'ADN. L'induction de la rupture chromosomique et des cycles de BFB causés par l'incorporation de l'uracile dans l'ADN peut être plus pertinente dans des cas tels que le lymphome leucémique, où l'incapacité à maintenir une synthèse adéquate de la SAM peut être plus pertinente dans les cancers causés par l'hypométhylation de l'ADN.

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