Overblog
Editer l'article Suivre ce blog Administration + Créer mon blog

Le complexe de vitamine B-nutrics et la trisomie 22q11[1]

 

La trisomie 22 est un trouble chromosomique dans lequel il existe trois copies du chromosome 22 au lieu de deux. Ce trouble se rencontre chez les individus avec une copie supplémentaire ou une variation du chromosome 22 dans certaines ou dans toutes les cellules de leur corps. Il existe plusieurs types de troubles associés à la trisomie 22, dont le syndrome du cat eye.

Dans la trisomie 22q11 ou syndrome du cat eye, on trouve un petit chromosome supplémentaire, composé de la moitié supérieure du chromosome 22 et d'un tout petit fragment (la portion 11.2 du  segment 11) situé dans le bras long (bras q) du chromosome 22. Ce chromosome peut être trouvé trois ou quatre fois.

Le gène de la transcobalamine II (TCN2, OMIM 275350) a été cartographié sur le chromosome 22q11.2-qter. Le produit « gène TCN2 » est appelé transcobalamine II (TC II). Elle représente l'une des trois protéines de liaison à la vitamine B12 chez l'homme.

Reprendre l’intuition du Professeur Jérôme Lejeune

En suivant l’intuition du Professeur Jérôme Lejeune, on peut probablement établir qu’une sous-expression du gène TCB II est sans doute associée à une hypervitaminémie B12, qui peut s’accompagner paradoxalement de signes de carence traduisant en fait un déficit fonctionnel en rapport avec des anomalies qualitatives relatives à des défauts de captation et d'action tissulaires de la vitamine B12. Ce gène se trouve surexprimé au cours de la trisomie 22q11 avec, donc, un excès de l’enzyme pour laquelle il code.

Il y a sans doute un parallèle entre les symptômes des patients atteints d’hypervitaminémie B12 et ceux des porteurs de trisomie 22q11, tous deux souffrant d’une mutation  du gène TCB II (TC II ou TCN2, transcobalamine II).

De la même manière qu’on note pour le gène CBS que les patients qui sont améliorés par la pyridoxine sont ceux gardant une petite activité enzymatique qui augmente avec le traitement, il est probable que pour le gène TCB II les patients qui pourraient être améliorés par la (méthyl)cobalamine (une forme de la vitamine B12) pourraient être ceux gardant une petite activité enzymatique qui pourrait augmenter avec le traitement.

Il faut tenir compte cependant du fait que les patients porteurs de la trisomie 22q11 possède trois copies de ce chromosome au lieu de deux et donc qu'on trouve chez eux certains gènes en triple exemplaire. C'est le cas, par exemple, du gène TCB II. Dans ce cas, le dosage de la vitamine B12 peut donner un résultat suffisant pour les personnes non porteuses de la trisomie 22q11 qui possèdent deux exemplaires du gène TCBII et, de manière générale, des gènes dépendant de la vitamine B12, mais ce résultat pourrait être insuffisant, sans qu'on puisse le détecter lors d'un dosage dans le cas d'une trisomie, pour optimiser l'activité des gènes présents en triple exemplaire dépendant de cette vitamine.

Il existe au moins deux réactions chez l'homme catalysées par des enzymes dépendantes de la cobalamine (Cbl, vitamine B12) : L-méthylmalonic-CoA mutase et méthionine synthase (MS). La première nécessite de l'adénosyl-Cbl et catalyse la conversion de L-méthylmalonyl-CoA en succinyl-CoA. La deuxième nécessite du CH3-Cbl et catalyse la conversion du 5-CH3-tétrahydrofolate et de l’Hcy en tétrahydrofolate et en méthionine, jouant ainsi un rôle central dans le métabolisme du carbone. En cas de carence en vitamine B12, l’Hcy et/ou l'acide méthylmalonique peuvent s'accumuler dans le plasma.

Plusieurs polymorphismes de TCN2 ont été décrits. Une de ces variantes (776G>C P259R) affecte la concentration plasmatique de TC II et peut interférer avec la disponibilité cellulaire de la vitamine B12 et le métabolisme de l'homocystéine chez les individus en bonne santé. La fréquence était de 17,6% pour les homozygotes G chez les Caucasiens en bonne santé. Les concentrations sanguines de l'apo-TC II d'homozygotes GG étaient plus élevées que celles d'hétérozygotes ou d'individus sans mutation. Le TCN2 776C>G était associé à des taux plasmatiques élevés d’acide méthylmalonique. La variante 776C>G a entraîné une tendance à des concentrations élevées de tHcy.

Chez les sujets avec le quartile le plus élevé de la distribution de vitamine B12 (> 299 pmol / L), les concentrations de tHcy étaient plus faibles chez les sujets avec 776C> G. Par conséquent, les individus GG bénéficieraient particulièrement des concentrations élevées en vitamine B 12 par rapport à la concentration en tHcy, suggérant une interaction gène-environnement.

 

LE GENE DE LA TRANSCOBALAMINE II (TCN2)

Le gène de la transcobalamine II (TCN2, OMIM 275350) a été cartographié sur le chromosome 22q11.2-qter. Le produit « gène TCN2 » est appelé transcobalamine II (TC II) et consiste en 409 résidus d’acides aminés. Il s'agit d'une globuline plasmatique et représente l'une des trois protéines de liaison à la vitamine B12 chez l'homme. L’holo-TC II (apo-TC II + vitamine B12) est rapidement éliminé du plasma. L'absorption cellulaire est modifiée par l'endocytose modifiée par le récepteur.

Il existe au moins deux réactions chez l'homme catalysées par des enzymes dépendantes de la cobalamine (Cbl, vitamine B12) : L-méthylmalonic-CoA mutase et méthionine synthase. La première nécessite de l'adénosyl-Cbl et catalyse la conversion de L-méthylmalonyl-CoA en succinyl-CoA. La deuxième nécessite du CH3-Cbl et catalyse la conversion du 5-CH3-tétrahydrofolate et de l’Hcy en tétrahydrofolate et en méthionine, jouant ainsi un rôle central dans le métabolisme du carbone. En cas de carence en vitamine B12, l’Hcy et/ou l'acide méthylmalonique peuvent s'accumuler dans le plasma. Les concentrations de Holo-TC II sont probablement des indicateurs sensibles et précoces d'un déficit en vitamine B12 car elles reflètent une vitamine B12 disponible sur le plan biologique.

Plusieurs polymorphismes de TCN2 ont été décrits. Une de ces variantes (776G>C P259R) affecte la concentration plasmatique de TC II et peut interférer avec la disponibilité cellulaire de la vitamine B12 et le métabolisme de l'Hcy chez les individus en bonne santé. La fréquence d'homozygotes C était de 34,6%, 47,8% pour les hétérozygotes et 17,6% pour les homozygotes G chez les Caucasiens en bonne santé. Plus précisément, les concentrations sanguines de l'apo-TC II d'homozygotes GG étaient plus élevées que celles d'hétérozygotes ou d'individus sans mutation (tableau 3).

Tableau 3. Effet de la TCN2 sur les taux plasmatiques de tHcy, d'acide méthylmalonique, de vitamine B12, d'holotranscobalamine II et de transcobalamine II

Les abréviations sont : tHcy, homocystéine totale ; MMA, acide méthylmalonique ; B12, vitamine B12 ; HTC II, holotranscobalamine II ;  TC II, transcobalamine II ; CVD, maladie cardiovasculaire; NTD, défauts du tube neural, ND, pas fait, pas d'effet.

a Patients en dialyse

Les hétérozygotes présentaient des concentrations de tHcy plus élevées par rapport aux deux génotypes homozygotes. En revanche, aucun effet de TCN2 776C>G sur les concentrations plasmatiques de folate, de B12 plasmatique ou de tHcy plasmatique n'a été rapporté chez les sujets sains et les patients atteints de démence. Le TCN2 776C>G était associé à des taux plasmatiques élevés d’acide méthylmalonique et à une diminution de l’hol-TC II, et n’a eu aucun effet sur la tHcy ou la vitamine B12 plasmatiques. Plus récemment, l'association de cinq polymorphismes dans TCN2 avec l'holo-TC II, la TC II totale et la vitamine B12 érythrocytaire a été étudiée. Aucun de ces polymorphismes n'a montré d'effet sur les taux de tHcy, ni n'a été associé à un risque accru d'anomalie du tube neural. Cependant, la variante 776C>G a entraîné une diminution des concentrations de TC II total, une diminution des concentrations d’holo-TC II et une tendance à des concentrations élevées de tHcy. Il n'y avait aucun effet sur les niveaux de vitamine B12. Dans une autre étude, aucune distribution différente du génotype de TCN2 776C> G n'a été observée entre les patients atteints de maladie cardiovasculaire et les individus en bonne santé. Chez les sujets avec le quartile le plus élevé de la distribution de vitamine B12 (> 299 pmol / L), les concentrations de tHcy étaient plus faibles chez les sujets avec 776C>G. Par conséquent, les individus GG bénéficieraient particulièrement des concentrations élevées en vitamine B 12 par rapport à la concentration en tHcy, suggérant une interaction gène-environnement. Nous n'avons observé aucun effet de TCN2 776C> G sur les concentrations plasmatiques de tHcy, de B12 ou d'holotranscobalamine II chez 120 patients dialysés (manuscrit soumis pour publication), tableau 3.

CONCLUSIONS

Le taux plasmatique de tHcy d'un individu est influencé par des facteurs génétiques. De nombreux polymorphismes ont été identifiés dans les gènes, modifiant le métabolisme du folate ou de la vitamine B 12, affectant ainsi les concentrations plasmatiques de tHcy. L'effet le plus constant sur les concentrations plasmatiques de tHcy est observé pour 677C>T de MTHFR.

Un type de trisomie 22 : le syndrome du cat eye[2]

La trisomie 22 est un trouble chromosomique dans lequel il existe trois copies du chromosome 22 plutôt que deux. Ce trouble se rencontre chez les individus avec une copie supplémentaire ou une variation du chromosome 22 dans certaines ou dans toutes les cellules de leur corps. Il existe plusieurs types de troubles associés à la trisomie 22, dont le syndrome du cat eye.

La trisomie 22q11 ou syndrome du cat eye – « de l’œil de chat » – (syndrome de Schmid Fraccaro)[3] est une affection provoquée par une trisomie (ou une tétrasomie) partielle sur le chromosome 22. La région chromosomique incluse dans la "région critique" du syndrome des yeux de chat est : 22pter → q11. Au lieu de deux chromosomes 22 en temps normal, on trouve un (trisomie) ou deux (tétrasomie) petits chromosomes supplémentaires, sous la forme d’une ou deux copies d’une partie du chromosome 22[4], composées de la moitié supérieure ou bras court (bras p) du chromosome 22 et d'un tout petit fragment (la portion 11.2 du  segment 11) situé dans le bras long (bras q) du chromosome 22. Ce syndrome est appelé «oeil de chat» en raison de l'apparence oculaire d'individus atteints d’une telle trisomie qui présentent un colobome de l'iris ; cependant, cette caractéristique n'est visible que dans environ la moitié des cas.

 

Troubles du métabolisme de la vitamine B6 et déficits en vitamine B6 contribuant à certaines trisomies

Troubles du métabolisme de la vitamine B6

Outre le gène CBS, le gène phosphatase alcaline (ALPL ou PAL) peut également être responsable d'un trouble du métabolisme de la vitamine B6.

Mutations du gène phosphatase alcaline (ALPL ou PAL), concentration en vitamine B6 et importance de l’apport complémentaire de pyridoxal-5-phosphate (PLP, forme active de la vitamine B6, présente dans le complexe de vitamine B-nutrics). [5]

Pour étudier les facteurs génétiques affectant les vitamines B6, B12, le folate et l'homocystéine circulants, une analyse d'association pangénomique a été réalisée dans les études InCHIANTI (N = 1175), SardiNIA (N = 1115) et BLSA (N = 640). Les premiers loci ont été répliqués dans un échantillon indépendant de 687 participants à l'étude Progetto Nutrizione. Les polymorphismes du gène ALPL (rs4654748, p = 8,30 × 10-18) étaient associés à la vitamine B6. Le gène ALPL influence probablement le catabolisme de la vitamine B6. Ces résultats mettent en évidence les mécanismes qui affectent les taux sériques de vitamine B6.

Le métabolisme monocarboné (MCO) est un processus par lequel le folate transfère des groupes monocarbonés dans divers processus biologiques, notamment la synthèse de l'ADN, la méthylation et le métabolisme de l'homocystéine. Les vitamines B hydrosolubles, le folate, la vitamine B6 et la vitamine B12, jouent des rôles clés en tant que cofacteurs ou substrats enzymatiques dans le MCO. Les patients présentant une carence en ces vitamines peuvent développer une anémie (MIM 170900 et 261100) et, dans le cas d'une carence en vitamine B12, des problèmes neurologiques. Des déficiences infracliniques pendant la grossesse ont été associées à des anomalies du tube neural (ATN [MIM 601634]). Chez l’adulte, une carence en vitamine B subclinique a été associée à un risque accru de coronaropathie (CAD [MIM 607339]) et certains cancers tels que le cancer colorectal (CRC [MIM 114500]).

Le mécanisme exact qui lie les vitamines B à la santé humaine est inconnu, mais impliquerait les voies métaboliques du MCO. L'une des principales hypothèses concernant l'effet protecteur des vitamines B sur les coronaropathies (CAD) est que les carences en folate, vitamine B12 et vitamine B6 augmentent la production et diminuent le catabolisme de l'homocystéine, facteur de risque indépendant de la CAD. L'homocystéine affecte divers processus proathérogènes, notamment l'inflammation, la thrombose, le dysfonctionnement endothélial et la prolifération des cellules des muscles lisses vasculaires. La carence en folate altère l’expression des gènes par des changements dans le modèle de méthylation de l'ADN et des histones.

Des associations significatives à l'échelle du génome ont été observées pour les concentrations de vitamine B6, B12 et d'homocystéine. La vitamine B6 n'ayant été mesurée que dans l'étude InCHIANTI, la GWA de 484 115 SNPs autosomiques a été évaluée avec un seuil de valeur de P corrigé par Bonferroni de 1 × 10-7. Trois SNP ayant atteint le seuil étaient situés dans une région présentant un déséquilibre de liaison élevé (DL) comprenant la famille de points de rupture de neuroblastome, le membre 3 (NBPF3 [MIM ​​612367]), et environ 12–50 kb en amont du gène de la phosphatase alcaline non spécifique du tissu (ALPL [ MIM 171760]). Le SNP le plus significatif était rs4654748 (P = 1,21 × 10-8), dans lequel la présence de l'allèle C était associée à des concentrations inférieures de vitamine B6 (1,38 ng / mL). Cette association a été reproduite dans l'étude Progetto Nutrizione (rs4654748; ALPL P = 2,08 × 10-11). Une méta-analyse pondérée en fonction de la taille de l'échantillon dans les deux études a abouti à une valeur de P de 8,3 × 10-18 et de vitamine B6 inférieure par copie de l'allèle C (1,45 ng / mL).

Des mutations dans le gène ALPL provoquent une hypophosphotasie (MIM 241510, 231500 et 146300), une erreur innée du métabolisme caractérisée par une absence modérée ou complète d'activité de la phosphatase alcaline (PAL). Une des caractéristiques de l'hypophosphatasie est l'accumulation de phospho-composés, y compris de la vitamine B6. Toutes les mutations d'hypophophatasie identifiées, dont beaucoup sont des mutations aberrantes, se trouvent dans le gène ALPL. Mécaniquement, la PAL est l'enzyme principale impliquée dans la clairance de la vitamine B6, et, par conséquent, la teneur plus faible en vitamine B6 chez les porteurs de l'allèle C résulte probablement d'une clairance plus efficace de la vitamine.