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Hypervitaminémie B12[1]

 

L’hypervitaminémie B12 ou un taux sérique élevé de cobalamine B12 est une anomalie fréquente et sous-estimée sur le plan clinique.

Cliniquement, elle peut parfois s’accompagner paradoxalement de signes de carence traduisant en fait un déficit fonctionnel en rapport avec des anomalies qualitatives relatives à des défauts de captation et d'action tissulaires de la vitamine B12.

Le profil étiologique des hypervitaminémies B12 comporte majoritairement des entités pathologiques graves et pour lesquelles la précocité diagnostique est plus que déterminante au plan pronostique. Ces entités sont représentées essentiellement par les néoplasies solides, les hémopathies malignes et les hépatopathies.

Ceci rend compte de l’importance potentielle que pourrait avoir le dosage de la vitamine B12 comme marqueur précoce dans l’orientation diagnostique de ces affections.

Une approche codifiée est nécessaire afin de déterminer les indications potentielles de la recherche d'une hypervitaminémie B12 et la conduite à tenir pratique à adopter devant la découverte d’un taux sérique élevé de cobalamine.

 

Métabolisme de la vitamine B12

L’apport en vitamine B12 est exogène essentiellement d’origine animale. Les besoins quotidiens sont de 2 à 5 µg et sont largement assurés par une alimentation équilibrée. Après ingestion de la vitamine B12, la dissociation de celle-ci de ses protéines porteuses grâce à l’acidité gastrique et aux sécrétions pancréatiques constitue une étape préalable indispensable à la liaison de la vitamine B12 au facteur intrinsèque secrété par les cellules pariétales gastriques. Le complexe vitamine B12 – facteur intrinsèque (FI) – gagne ensuite l’iléon terminal où l’absorption de la vitamine B12 s’effectue un mécanisme actif, saturable, faisant intervenir des récepteurs spécifiques notamment la cubuline.

Le transport de la vitamine B12 dans le sang et sa captation tissulaire et hépatique nécessitent la présence des transcobalamines (TCB). Les transcobalamines de type I (TCB I) et III (TCB III) assurent la liaison d’environ 80 % de la vitamine B12 circulante, mais c’est la TCB de type II (TCB II) qui joue le rôle majeur dans les processus clés de fixation tissulaire et hépatique de la vitamine B12. En clinique, le dosage de cette fraction active est assuré par le dosage de l’holotranscobalamine. Le stockage hépatique de la vitamine B12 est médié par les cellules endothéliales, les hépatocytes étant dépourvues naturellement des récepteurs de la transcobalamine II. Le cycle entéro-hépatique (5 à 7 µg par jour) et la réabsorption tubulaire proximale de la vitamine B12 permettent de maintenir les réserves physiologiques en cobalamine à des niveaux importants (au moins cinq années de réserve).

La grande majorité des hypervitaminémies B12 impliquent physiopathologiquement un désordre qualitatif et/ou quantitatif des TCB. De ce fait, une meilleure connaissance de ces protéines, de leurs sites de production de leur répartition et de leurs fonctions physiologiques est indispensable pour pouvoir comprendre les mécanismes physiopathologiques et les implications étiologiques des hypervitaminémies B12.

 

Transcobalamines

Les transcobalamines (TCB) I et III sont des protéines de 60 à 70 KDa de poids moléculaire. Elles appartiennent à la grande famille des haptocorrines (HC) dont elles représentent les formes sériques. Les Hc encore dénommées cobalophilines ou R-binder sont trouvées dans les différentes sécrétions biologiques. La TCB I et la TCB III sont dérivées de la lignée granuleuse et constituent un marqueur des granulations secondaires des neutrophiles, ce qui explique leur augmentation dans les syndromes myéloprolifératifs. Hormis un rôle antibactérien suggéré la fonction des TCB I et III est encore très peu élucidée et semble en tous cas accessoire au rôle de la TCB II.

La TCB II est une protéine de 42 à 47 KDa qui transporte spécifiquement les cobalamines dans le sang. C’est une protéine essentielle dans la délivrance de la vitamine B12 aux cellules et aux tissus (fraction active de la vitamine B12 sérique dosée) bin qu’elle ne transporte que 20 % des cobalamines circulantes. Le site de production de la TCB II est principalement hépatocytaire, accessoirement endothélial monocytaire et intestinal. Des désordres sévères sont observés lors des déficits congénitaux en TCB II illustrant le rôle vital joué par celle-ci, avec notamment des anomalies d développement neuropsychiatrique, et des anomalies hématologiques à type de pancytopénie et d’anémie mégaloblastique arégénérative.

 

Mécanismes des hypervitaminémies B12

Les hypervitaminémies B12 font intervenir schématiquement trois mécanismes physiopathologiques essentiels auxquels répond la quasi-totalité des causes à rechercher [et que nous détaillons plus loin]. Ces mécanismes sont les suivants :

- une augmentation directe exogène ou endogène de la vitamine B12 plasmatique ;

- une augmentation des TCB par excès de production ou défaut de clairance ;

- un déficit quantitatif ou un défaut d’affinité des TCB pour la vitamine B12.

Sur la figure 1, nous exposons le métabolisme de la vitamine B12 et les différents mécanismes étiologiques des hypervitaminémies B12.

 

Conséquences pathologiques de l’hypervitaminémie B12

La vitamine B12 est ne coenzyme ubiquitaire impliquée essentiellement dans les réactions qui aboutissent à la synthèse de l’ADN et à la synthèse de la méthionine à partir de l’homocystéine. Ceci explique, d’une part, les manifestations cliniques observées au cours du déficit en vitamine B12 notamment hématologiques, épithéliales et neurologiques et, d’autre part, l’accumulation plasmatique des substrats des réactions enzymatiques faisant intervenir la vitamine B12 à savoir l’acide méthylmalonique et l’homocystéine.

Contrairement au déficit en vitamine B12, la physiopathologie et les conséquences cliniques de l’hypervitaminémie B12 ont été jusque-là très peu étudiées. Il est cependant actuellement envisagé qu’une augmentation du taux de la vitamine B12 plasmatique comporte le risque de provoquer un déficit fonctionnel avec des conséquences cliniques qui ressemblent paradoxalement à celles du déficit en vitamine B12. Une augmentation de la liaison de la vitamine B12 aux HC secondaire à l’élévation de leurs taux plasmatiques (notamment pour la TCB I et III qui sont largement majoritaires) entraîne en effet potentiellement une baisse de sa fixation à la TCB II et donc une altération de sa délivrance aux cellules. Ainsi, un déficit fonctionnel en vitamines B12 avec une augmentation des taux d’homocystéine et/ou d’acide méthylmalonique peuvent apparaître, même si l’anomalie initiale est ici un excès et non pas un déficit en vitamine B12. Des cas d’hépatopathies et de syndromes myéloprolifératifs (SMP) reproduisant ces anomalies ont été décrits dans la littérature classique.

 

Causes des hypervitaminémies B12

La simple augmentation de la vitamine B12 plasmatique étant la plupart du temps asymptomatique cliniquement (en dehors des déficits fonctionnels potentiels), il est beaucoup plus juste de parler d’hypervitaminémie B12 que d’hypervitaminose B12. Sur le plan pratique, la découverte d’une hypervitaminémie B12 implique avant tout d’en chercher la cause, le fait de corriger spécifiquement l’anomalie biologique étant plus qu’accessoire. Comme nous l’avons vu précédemment il convient d’envisager les trois mécanismes physiopathologiques essentiels, vus plus haut, auxquels répond la quasi-totalité des causes à chercher.

Excès d’apport en vitamine B12

En plus de la surcharge exogène directe, l’excès d’apport en vitamine B12 peut entraîner le développement d’auto-anticorps anti-TCB II ayant comme conséquence une réduction de la clairance de la TCB II. Cette auto-immunisation induite a été observée dans 30 % des cas dans une série danoise de patients traités pour une maladie de Biermer.

Toutefois, en routine clinique, les hypervitaminémies B12 d’origine exogène sont rencontrées avant tout dans deux situations principales (voir plus bas).

La première situation est la prise par le patient d’un complexe multivitaminique comportant de la vitamine B12. Cette situation d’automédication, parfois méconnue par le patient est à chercher systématiquement à l’interrogatoire car souvent elle n’est pas signalée spontanément.

La seconde situation est l’apport parentéral en vitamine B12. Il s’agissait auparavant le plus souvent d’un apport entrant dans le cadre d’un test de Schilling actuellement plus pratiqué car plus disponible qui comporte par définition une dose de charge intramusculaire de vitamine B12. Actuellement, il s’agit surtout du traitement d’une carence vitaminique documentée. A ce propos, rappelons que la voie parentérale est de moins en moins justifiée dans la grande majorité des causes de carence en B12 et que le traitement oral s’est avéré efficace et suffisant y compris dans le cas de maladie de Biermer. Il est par ailleurs important de signaler qu’une hypervitaminémie B12 observée au cours du suivi d’une maladie de Biermer doit également faire envisager une néoplasie gastrique, fréquente sur ce terrain (risque relatif multiplié par trois) le simple excès d’apport devant alors rester un diagnostic d’élimination.

 

 

Différents cas d'hypervitaminémie B12 : (maladie de Krabbe, mucoviscidose, etc.)

Dans certains cas de maladie de Krabbe, on trouve une carence en vitamine B12[2].

Certains cas de mucoviscidose sont liés à un défaut d'absorption de la vitamine B12[3].


[1] KHALID SERRAJ ET AL., Hypervitaminémie B12 : Physiopathologie et intérêt en pratique clinique, Presse Med. 2011; 40: 1120–1127 2011 Elsevier Masson SAS.